年龄不应作为ALT正常的慢性HBV感染患者抗病毒治疗的束缚

肝炎学苑离床医学 2023-11-22

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文献1：年龄不应作为ALT正常的慢性HBV感染患者抗病毒治疗的束缚

随着研究的不断深入，慢性乙型肝炎（chronc hepatitis B，CHB）患者的治疗策略也在不断发生改变。从最初的严格限定丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、年龄和病毒学的水平，到后来更多的个体化关注患者肝脏炎症和纤维化情况，目的都是为了减少漏诊和误诊，让需要治疗有疾病进展风险的乙型肝炎患者都及时地接受抗病毒治疗。

我国2019版指南中对于ALT持续正常CHB患者的治疗条件为：有肝硬化/肝癌家族史且年龄＞30岁；无肝硬化/肝癌家族史但年龄＞30岁，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在明显肝脏炎症或纤维化。对于年龄<30岁的CHB患者的诊疗建议并不明确。

但在临床诊疗的过程中经常看到许多指南推荐范围之外的年龄<30岁的患者肝组织存在明显的炎症或者纤维化，这便导致一部分患者治疗的延误。原因是我们无法简单通过现有的临床指标、无创诊断模型等方法精准地鉴别患者是否处于乙型肝炎活动状态。

众所周知，单从ALT水平或乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）DNA水平无法预测肝纤维化或炎症。谢青教授的团队在一项回顾性队列中也发现在持续ALT正常的患者中，25.4%有显著炎症和/或纤维化，8.4%有肝硬化。REVEAL-HBV研究对中国台湾HBV感染患者队列的长期随访结果证实了HBV DNA水平和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝硬化累计发生率呈正相关。因此只要存在HBV DNA的复制就存在疾病进展的风险。

上海瑞金医院王晖教授团队、上海中医药大学附属曙光医院高月求教授团队和悉尼大学相关研究团队联合发表的研究显示，ALT正常或轻微升高的慢性HBV感染者中有肝脏炎症评分G≥2和肝纤维化评分S≥2的患者占比分别为54%和55%。所有患者按年龄分为<30岁、30～40岁、40～50岁和＞50岁组，肝活检结果显示患者肝脏炎症和纤维化程度随患者的年龄增加而增加。其中<30岁的患者中，G≥2约占50%，S≥2约占40%。

我中心一项对721例ALT正常CHB患者肝脏病理炎症纤维化情况及影响因素分析（待发表）发现G/S≥2者372例（占51.6%），其中<30岁的219例患者G≥2者占27%，S≥2者占38%。这也都同样证实年龄<30岁的ALT正常的乙型肝炎患者仍存在较大比例的炎症和纤维化，存在疾病进展风险，需要及时发现并治疗。

儿童CHB患者与成人略有不同，儿童CHB患者多数处于免疫耐受期，ALT正常、HBV DNA高水平但肝脏炎症纤维化程度轻。ALT水平是反应儿童患者HBV复制、肝脏炎症活动的重要标准。但因其病毒感染时间短、免疫状态不稳定及患儿依从性等因素，ALT正常的儿童CHB患者诊治变得更加复杂。研究发现儿童CHB患者干扰素治疗的临床治愈率及疗效要优于成人。

朱世殊教授等关于乙型肝炎免疫耐受期儿童患者34例干扰素治疗的研究发现治疗组32.6%儿童出现HBeAg血清学转换，21.7%出现HBsAg清除，其中7岁以下免疫耐受期CHB儿童干扰素序贯联合拉米夫定抗病毒治疗及延长疗程可以提高HBV DNA阴转率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率。

所以对于儿童免疫耐受期患者应用干扰素治疗能够取得较好疗效。除此之外，CHB患儿在一些家庭和社会因素的影响下，治愈显得尤为重要。

综上所述，我们认为对于ALT正常的CHB患者，年龄不应作为其是否启动抗病毒治疗的限定条件。乙型肝炎疾病的发展是一个动态的过程，我们很难通过现有的无创手段准确及时地找到存在明显炎症和纤维化的患者。为了消除肝炎、让更多患者取得临床治愈进而减少乙型肝炎的疾病负担。我们应该最大程度地去发现哪些需要治疗、哪些应该治疗、哪些愿意治疗，做到应治尽治、愿治尽治。结合患者的疾病状态、经济负担、工作生活和家庭情况等，合理地应用目前的抗病毒治疗药物［核苷（酸）类似物或干扰素］，个体化的制定每例患者的治疗和随访策略。

引用：宁会彬, 尚佳. 年龄不应作为ALT正常的慢性HBV感染患者抗病毒治疗的束缚[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(11): 1246-1247.

文献2：持续ALT正常的慢性HBV感染者启动抗病毒治疗时应充分考虑年龄与家族史

中国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》（简称中国指南）推荐意见8指出：血清HBV DNA阳性，丙氨酸转氨酶（ALT）正常者，有乙型肝炎肝硬化或乙型肝炎肝癌且年龄大于30岁者（B1）；或ALT持续正常，年龄＞30岁者，建议肝纤维化无创诊断技术检查或肝组织学检查，存在肝脏炎症或纤维化（A1），建议抗病毒治疗。

一、持续ALT正常的定义和监测

持续ALT正常（persistently normal ALT，PNALT）的定义在不同的研究或指南中并不完全一致。Lai等将PNALT定义为至少2次ALT水平≤40 IU/L，间隔至少半年。Kumar等将PNALT定义为在肝活检或启动治疗前1年内至少3次ALT水平≤40 IU/L；后续的多项研究多沿用Kumar等的定义。

欧洲肝病学会指南（2012版）提出在随访期至少1年内，至少3～4个月随访1次，ALT水平≤40 IU/L者定义为PNALT；中国指南将1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月ALT正常定义为PNALT。

亚太肝病学会指南（2015版）和美国肝病学会指导意见（2018版）均未对PNALT有明确定义。这些定义的一致之处是将ALT正常的观察时限定义为1年，而对ALT的检测频率、间隔时间和正常下限尚未统一。

欧洲肝病学会指南（2017版）对不满足抗病毒治疗的患者随访监测推荐如下：（1）HBeAg阳性且年龄＜30岁者，应至少每3～6个月随访1次；（2）HBeAg阴性且HBV DNA＜2 000 IU/ml者，应至少每6～12个月随访1次；（3）HBeAg阴性且HBV DNA≥2 000 IU/ml者，应在第一年至少每3个月1次，随后每6个月随访1次。

美国肝病学会指导意见（2018版）推荐对不满足抗病毒治疗的患者每3～6个月随访1次。

中国指南推荐对慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态患者每6～12个月随访1次。

由此可见，对于ALT的检测频率和间隔时间，不同指南在定义和监测方面的推荐意见存在较大的不一致。因此，需要提高ALT的监测频率、缩短间隔时间，才能在临床上更好地识别持续ALT正常的患者。

二、年龄是影响持续ALT正常的慢性HBV感染者肝脏病变的重要因素

慢性HBV感染的自然史可以分为免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。围生期或幼年期感染HBV，常进入免疫耐受期，表现为持续ALT正常。青少年和成人期感染HBV，多无免疫耐受期，直接进入免疫清除期。免疫清除期患者可自发地发生HBeAg血清学转换。免疫控制期患者也常表现为持续ALT正常。HBeAg血清转化时的年龄与免疫清除期发生肝损伤的严重程度是慢性HBV感染自然病程中重要的预后决定因素。儿童期发生HBeAg血清转换且无明显肝损伤与相对稳定的病程相关，表现为病毒载量低、HBeAg血清转换后再激活率低以及自发性HBsAg血清转换率高。而在40岁以后延迟发生的HBeAg血清转换是HBeAg阴性慢性乙型肝炎暴发、肝硬化和肝癌的危险因素。在持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者中，仍有一部分患者表现为明显的肝脏炎症和纤维化。

一项荟萃分析纳入了4项研究共246例持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者，结果显示10%患者表现为轻度以上的肝脏炎症，8%患者表现为中度以上肝纤维化。

Kumar等分析了73例HBeAg阳性和116例HBeAg阴性持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者，年龄分别为（27.7±15.3）岁和（34.6±14.5）岁，结果显示Knodell肝脏炎症活动度（histology activity index，HAI）≥3者分别占63%和39.7%，肝脏纤维化程度≥F2者分别占39.7%和13.8%；进一步分析显示，HBV DNA载量＜2 000 IU/ml的 HBeAg阴性患者肝脏出现明显病变（HAI≥3和/或F≥2）比例占21%，其中年龄≥50岁是肝脏显著纤维化的影响因素。

中国的1项研究纳入了113例HBeAg阳性和160例HBeAg阴性持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者，年龄分别为（32.4±13.2）岁和（36.4±10.5）岁，肝脏炎症中度以上患者分别为9.7%和10.0%，肝脏纤维化中度以上者分别为8.9%和14.4%，其中年龄40～60岁是HBeAg阴性患者肝脏纤维化的独立危险因素。

另外有多项较大样本的研究均显示年龄是持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者肝脏显著炎症或纤维化的独立影响因素，且随着研究人群平均年龄的增加，肝脏显著炎症或纤维化的比例也呈增加趋势。

基于对持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者自然史的研究，美国肝病学会指导意见（2018版）建议对年龄＞40岁、HBV DNA载量＞10⁶ IU/ml和肝组织学显示有显著肝脏炎症或纤维化者启动抗病毒治疗；亚太肝病学会诊疗指南（2015版）建议对持续ALT正常的HBeAg阴性患者，若年龄＞35岁，建议肝组织学活检，如有显著肝脏炎症或纤维化，则启动抗病毒治疗。

欧洲肝病学会诊疗指南（2017版）建议对HBeAg阳性慢性HBV感染即ALT持续正常，HBV DNA高载量者，若年龄＞30岁，可以考虑启动抗病毒治疗，无论肝脏病变严重程度。

尽管各大指南对于持续ALT正常的慢性乙型肝炎患者启动抗病毒治疗的年龄要求不尽相同，但均凸显了对这一相对特殊人群诊治的重视。

三、家族史是慢性HBV感染者发生肝癌的危险因素

HBV感染具有家族聚集的特点，流行病学研究显示一级亲属肝细胞癌（HCC）家族史与慢性HBV感染者肝癌发生风险密切相关，可出现同一家族中多个亲属发生HCC的情况。

来自中国台湾的一项研究，对22 472名居民平均随访16年，结果显示HBsAg阳性且有HCC家族史者肝癌的累积发生风险为15.8%，高于HBsAg阳性但无HCC家族史者的累积发生风险7.5%，与HBsAg阴性且无HCC家族史的肝癌发生危险比为32.33。

另外一项中国研究发现也显示HBV阳性且有HCC家族史者，与HBV阴性且无HCC家族史者比较，发生肝癌的调整危险比为41.34，同时还发现不同的HBV血清模式发生肝癌的风险不同，HBeAg阳性者肝癌的发生风险高于HBeAg阴性者（调整危险比为7.57对比3.62）。

对肝癌家系研究发现，有肝癌家族史的男性发生肝癌时的年龄小于他们父母发生肝癌的年龄［（45.2±10.3）岁对比（63.0±6.8岁）］，但在女性未发现这一现象。通过分析在40～50岁之间早期发生肝癌患者的临床特征，发现除了性别和肝硬化以外，家族史和吸烟史也是早期发生肝癌的危险因素（比值比分别为2.7和3.4）。

基于家族史对肝癌发生的明确风险，美国肝病学会指导意见（2018版）建议将肝硬化或肝癌家族史作为不满足抗病毒治疗条件的免疫清除期患者的附加考虑因素；欧洲肝病学会指南（2017版）则推荐有肝硬化或肝癌家族史者，如果不满足典型的治疗适应证，也可以进行治疗；东亚专家共识意见建议对于HBV DNA＞2 000 IU/ml，ALT＜正常值上限，若有一级亲属肝硬化或肝癌家族史者，可考虑抗病毒治疗。

四、小结

综上所述，对于持续ALT正常的慢性HBV感染者，首先应加强监测，及早发现异常指标变化；其次应充分考虑年龄和家族史对疾病发生发展的重要影响，对年龄大于30岁和/或有肝硬化或肝癌家族史者，应认真评估肝脏病变的严重程度，结合模型预测疾病进展风险，必要时进行肝组织活检，积极考虑抗病毒治疗，延缓或减少疾病进展。

引用：陈立, 张欣欣. 持续ALT正常的慢性HBV感染者启动抗病毒治疗时应充分考虑年龄与家族史[J]. 中华肝脏病杂志, 2022, 30(10): 1117-1119.