▲ 为防失联点击上方“离床医学”，再点击右上角的“···”，选择设为星标，文章每天自动推送感染的治疗是重症医学永恒的话题。重症感染有别于传统意义的感染，究其本质是一种院内获得性感染。本综述从对重症感染的认识、临床诊断、感染的病因、细菌的定植与感染、不同病原菌所致感染的特征、院感防控为基础的抗感染策略等十个方面阐述了重症感染的治疗基础与策略。重症感染、感染性休克是ICU医生面临的临床难题，虽然经过积极治疗，病死率仍高达20%～30%。积极液体复苏、积极寻找感染灶与充分引流、恰当的时机选择合适的抗生素都是临床抗感染治疗的重要策略。但是临床上大家不难发现，即便是按照指南一路走下来，重症感染的控制可能仍然出现这样或者那样的问题，例如症状的加重、耐药菌的产生、循环灌注难以改善等。本文根据重症患者的临床特点，致病微生物的生物学特征和ICU内的环境，基于院感防控是解决目前和将来重症感染的唯一途径的根本理念，提出了重症感染治疗的十条经验及相关策略。
从sepsis 1.0 感染导致的全身炎症反应综合征，到sepsis 3.0 机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能不全，我们不断细化并加深对感染的理解，重视感染对于脏器功能的影响和后果。当出现严重感染时，即便是经过充分液体复苏，也可存在持续的低血压，造成组织低灌注，血乳酸水平进行性上升，即septic shock。而这一病理生理学的改变，会进一步加重细胞水平的氧代谢障碍，导致细胞及器官功能受损。因此sepsis3.0再次提出临床中需要根据SOFA评分判断由感染所造成的器官损伤情况。当SOFA评分或其急性改变≥2分可提示器官功能不全或脏器功能障碍的加重，且感染越重对于脏器的损伤就越大。鉴于感染是造成患者脏器损伤的原发因素，发现并治疗感染灶对于临床医生及患者至关重要。有研究表明，早期识别并清除感染灶同时予充分的抗生素应用可明显减轻脏器损伤并减少患者的病死率。最新2018年SCC指南甚至将以前3小时bundles中抗生素的使用更新规定为1h内必须给予，无疑再次强调了早期感染灶识别与控制的重要性以及尽早开展抗感染治疗的必要性。
因此，对于脓毒症及脓毒症休克病人，我们应该第一时间评估患者的器官功能水平，努力发现、控制并清除感染灶，早期经验性使用抗生素/及时目标性调整抗生素，同时以组织灌注为导向进行血流动力学治疗，这些对于重症感染患者具有重要的临床意义。相关的微生物病原学证据对于感染的确诊和治疗是必要的。但重症患者往往存在病情危重、病因复杂、多部位感染并存的特点，这使得早期快速锁定感染灶变得更加困难。随着重症相关技术的发展，有研究甚至表明重症超声诊断肺部感染优于床旁X线。重症超声成为可以替代或补充X线和CT影像对于感染灶的筛查，通过特异性的影像学特征快速排除、缩小可能感染部位的范围。例如，重症超声可以快速识别胸部（肺部感染、感染性心内膜炎、胸腔积液）、腹盆腔（胆道系统感染、胃肠道积液积气、腹腔积液、实质脏器液性病变）和中枢神经系统（颅内高压）的感染。对于CT上所呈现的肺部感染的不同特点，其所对应的超声影像均有一定的提示作用。例如以肺实变和或局灶渗出为基础的大叶性肺炎、小叶性肺炎、支气管肺炎，在超声上表现为碎片征、空气支气管征；以双肺弥漫渗出病变为基础的间质性肺炎，则以B线为表现。对于不同的病原菌导致的影像学的这些改变均有相应特征，这样我们就不难初步判断病原菌的类型。例如，肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、军团菌导致的实变改变；支原体、衣原体、PCP、CMV病毒导致的间质样弥漫渗出改变。但是需要注意的是血行性感染和泌尿系统感染很难有明确的超声表现，因此在排除空腔脏器等实质器官后，可考虑血行性感染和泌尿系统感染的可能。另外腹膜后和鼻窦的感染可能较为隐匿，也需要重视。
3.重症院内获得性感染的本质是入路开放与屏障的破坏
重症患者由于病情严重，治疗复杂，气管插管、中心静脉导管、尿管、胃管、各种引流管屡见不鲜。大量管路的置入为细菌入侵营造了新入路，破坏了机体原有的黏膜和血管的屏障功能，增加了获得性医院感染的可能。与此同时，病人本身的创伤，自我防御机制的下降（如呛咳能力、导管置入等）和相关治疗（如手术、创伤等）造成的屏障功能损伤加重，可进一步加重感染的风险。一旦细菌通过任意途径侵入机体，血流便可能会成为感染扩散的通道，引起全身多部位的感染，致使感染加重或迁延不愈。因此，院内感染预防与控制是重症感染治疗的关键所在。细菌感染是指细菌侵入人体后，进行生长繁殖释放毒性物质并引起机体病理反应的过程。即从临床标本中不仅可分离出致病菌，患者同时有相应感染的临床症状和体征，需要抗生素治疗。细菌定植是各种细菌从不同环境移居至人体并能在一定部位定居和不断生长繁殖。也就是说临床标本中虽然可以分离出该种细菌，但患者没有相应感染的临床症状及体征。然而，定植状态下细菌和宿主之间相互影响，定植菌可由于机体免疫屏障破坏，其他感染的存在与抗生素筛选等因素成为感染病原，进而造成感染加重。这些微生物的定植在一定的条件下会发展成细菌感染，称为条件致病菌。也就是说定植状态是发生感染的前驱状态，虽然治疗上并不需要抗生素干预，但临床上必须予以重视。ICU是一个复杂的环境，分布各种条件致病微生物，重症患者身上检测出致病微生物十分常见，但这并非引发感染的唯一原因。例如鲍曼不动杆菌的分离和检出虽然在ICU患者中十分常见，但其定植率高于感染率。如果不能清楚区分两者的关系，很可能导致临床上抗生素的滥用，诱导抗生素耐药性产生。在区分感染和定植方面需要考虑如下几个方面因素：（1）合格的涂片和培养结果；（2）临床症状体征：患者是否有发热、心率快、呼吸频率快，血压低，白细胞高等；（3）宿主因素：如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等。需要注意的是，ICU特定重症患者中没有所谓的“预防性使用抗生素”，定植菌无需使用抗生素，可减少细菌耐药性的产生，但需要重视的是对于感染灶的引流和皮肤、口腔、会阴等处的清洁和护理。
革兰阴性菌在ICU分离率较高，按照其能否利用葡萄糖分为发酵菌和非发酵菌。对于轻中度的发酵菌（非产ESBLs的肠杆菌科）感染（多发生于包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染），可结合药敏结果选择β内酰胺酶抑制剂合剂。难治的ICU发酵菌主要是产ESBLs的肠杆菌科，包括大肠杆菌、克雷伯菌、奇异变形菌和阴沟肠杆菌。碳青霉烯类抗生素对产ESBLs的菌株具有高度的抗菌活性，是治疗首选。耐碳青霉烯的肠杆菌（CRE）是目前导致ICU重症感染高死亡率的最主要原因，由于发酵菌主要来源于机体本身，加大对于此类患者感染灶引流力度并对难治性感染患者进行隔离防护，是控制该类患者感染进展，蔓延及传播的重要手段。对于抗生素的使用，此类患者以替加环素或者多黏菌素基础联合碳青霉烯可作为临床选择，但对于此类患者更强调的是院感防控。非发酵菌是指一群不能利用葡萄糖或仅能以氧化形式利用葡萄糖的需氧或者兼性厌氧、无芽孢革兰阴性杆菌，主要包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、产碱杆菌、伯克霍尔德菌、黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等。众所周知，铜绿假单胞菌及不动杆菌其实更多的主要存在于环境，多为条件致病菌。然而近些年，大量院感数据却不断提示非发酵菌在革兰阴性杆菌感染中所占的比例明显增加。究其原因，医源性因素可能是造成患者感染此类菌种的罪魁祸首。治疗的关键更在于我们如何提高院感防控意识，从自身，从根本解决患者感染的源头，杜绝患者感染加重或进展的可能性。革兰阳性菌主要是金黄色葡萄球菌和肠球菌。在阳性菌感染中，耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的肠球菌（VRE），成为ICU难治性感染和导致患者预后不良的主要致病菌。MRSA所致者病死率高达30%~37%。对于此类人群的院感防控及抗生素治疗值得临床重视。MRSA主要的危险因素为高龄､ 入住ICU 及护理院､ 机械通气､ 导管置入､ 肠外营养､ 肾替代治疗､ 手术､ 广谱抗生素和激素应用､ 毒品注射等。我们可以发现，同样的，多种医源性操作和不恰当的抗生素使用是MRSA感染的主要原因。因此，加强感控是我们不变的宗旨。糖肽类药物万古霉素是MRSA的首选。肠球菌广泛分布在自然界中，常栖居于人､动物的肠道和女性泌尿生殖系统，是人类的正常菌群之一｡近年来，由于抗菌药物的滥用，使原本就对头孢菌素类､ 部分氟喹诺酮类､ 氨基糖苷类抗菌药物具有天然耐药的肠球菌的耐药性进一步扩大，逐渐形成了多重耐药菌。常见的 VRE 感染的危险因素包括：严重疾病，长期住 ICU 病房的患者；严重免疫抑制，如肿瘤患者；外科胸腹腔大手术后的患者；侵袭性操作，留置中心静脉导管的患者；长期住院患者､ 有 VRE 定植的患者；接受广谱抗菌药物治疗，曾口服､ 静脉接受万古霉素治疗的患者。VRE可通过患者间传播，也可通过医护人员携带传播；此外被污染的环境､ 医疗器械､ 各种用具也都可传播 VRE。因此，反思VRE 感染发生率呈逐年上升的态势，只有严格遵循感控策略（如引流、隔离、严格无菌制度等）才是对患者最好的治疗。
在临床上能够感染致病的真菌包括两大类，酵母菌和霉菌。酵母菌种最重要也是最大的一类就是念珠菌。念珠菌遍布全身，其中白色念珠菌是最常见的病原菌，但近些年的数据也提示，非白色念珠菌，如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌的感染比例亦在逐渐增加。在2016年IDSA侵袭性念珠菌指南中提到，念珠菌血症仍是美国卫生保健相关血流感染中最常见的种类之一，通常排名第3、4位。流行病学显示念珠菌血症死亡率可达47%，并发感染性休克时更高，因此治疗时机把握和/或感染源控制对降低死亡率至关重要。此外，非白色念珠菌感染的增加已成为全球性问题。在侵袭性念珠菌病中分离病原体，发现非白色念珠菌菌株占大约50%。念珠菌的来源可分为内源性因素（胃肠道与皮肤黏膜的定植）和外源性因素（接触传播与输液污染）。念珠菌可在全身多处定植的特点成了念珠菌血症发生的危险因素。迄今为止，全球最大规模的念珠菌血症流调实验证实非白念类中近平滑念珠菌位居全球念珠菌血流感染第2位。究其原因在于近平滑念珠菌易于在全胃肠营养液中生长，并在导管和其他装置中形成生物被膜，易通过接触方式（手卫生管理不到位时）在院内传播，也容易累积病情危重的新生儿。由此，我们仍旧要强调，念珠菌多处定植并不是造成患者感染的理由，做好感控切断外源性传播途径才是根本。另外一个念珠菌血症发生的危险因素是腹腔大手术。常规抗细菌感染无效或感染加重的患者，需排查患者是否有发生念珠菌血症的危险因素，并考虑是否有念珠菌感染。另外需要注意的是当怀疑有念珠菌血症时，可能合并念珠菌性眼内炎，需要常规行眼底检查。在感控基础上的抗生素使用方面，对于念珠菌的治疗首选是三唑类药物，肾功能不全患者可优选棘白菌素类药物。除念珠菌感染外，目前发现霉菌感染（尤其指曲霉菌）也屡见不鲜。曲霉菌遍布于环境中，是一种明确的条件致病菌，经过空气传播，多取决于宿主的免疫状态，如持续的中性粒细胞减少状态、进展期HIV感染、原发免疫缺陷、异体造血干细胞移植和肺移植等。这对于这类病人的抗感染治疗措施，恰当合适的抗生素治疗，一般伏立康唑是首选，同时做好院感防控、空气清洁和恰当的环境湿度，才可最大限度达到治疗效果。
关于免疫低下患者的定义，除了由免疫和血液等相关疾病造成明确免疫损伤的患者，其实在ICU内因长期卧床、营养摄取有限，创伤应激感染等造成的固有免疫和/或特异性免疫防御屏障损伤的患者其实都可称为广义的免疫低下。这部分患者受到卡氏肺孢子虫（PCP）、巨细胞病毒（CMV）等感染的可能性大。PCP感染是由肺孢子菌引起的间质性浆细胞性肺炎，为条件性肺部感染性疾病，因免疫抑制剂的使用，肿瘤化疗的影响等，近些年发病率升高。其临床表现主要为干咳，气促，呼吸困难，伴高热，发绀，且症状呈进行性加重，但体征往往轻于症状。CT影像学可见磨玻璃影、斑片状影、结节状、网状影表现。六氨银染色可提示PCP感染，而PCP-DNA阳性检测是诊断PCP的金标准。对于PCP的治疗，目前首选磺胺，可辅助卡泊芬净联合治疗。CMV感染的临床症状主要为发热、咳嗽、肌肉酸痛、胸痛、粒细胞减少、淋巴细胞减少等。感染多为双肺受累，影像上呈双侧斑片或毛玻璃和实变影。病毒的病原学诊断困难，应在临床上对怀疑病毒感染的患者进行病毒抗体和DNA进行检测。治疗首选更昔洛韦。目前关于免疫低下患者感染时，激素及免疫球蛋白的治疗还需要更多实验去明确。对于非免疫缺陷的患者，一般更容易受到流感病毒、疱疹病毒等感染，发病更具有季节性。其实，无论是免疫低下患者还是非免疫低下患者，改变的通常是我们对病因的判断及药物的选择，不变的是感控在呼吸支持管理中的地位与意义。
特殊类型的感染定义为非典型病原体的感染，包括支原体、衣原体和军团菌，均为条件性致病菌。这部分病人多来自社区。支原体和衣原体感染患者往往年龄＜60岁，基础病少，持续咳嗽，无痰或痰涂片检查未发现细菌，肺部体征少，外周血白细胞＜10×109／L，影像学可表现为上肺野和双肺病灶、小叶中心性结节、树芽征、磨玻璃影以及支气管壁增厚，病情进展可呈实变。军团菌病则可能发生于老年人群，以全身肺外症状为主，影像学可表现为磨玻璃影中混杂着边界相对清晰的实变影。我国肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高，但仍对多西环素或米诺环素、喹诺酮类抗菌药物敏感。而对于衣原体和军团菌，喹诺酮和大环内酯类药物是首选。由于非典型致病菌多为条件致病菌，相比于治疗，重点更在于防控。所谓“条件致病”是指在某种情形下发生的，而现在，这种情形往往是我们医护人员临床工作缺乏感控意识而制造出来的。因此，对于这类病人的治疗，一定要从我们医护人员自身做起，加强无菌意识，严格无菌操作。重症感染的本质是入路的开放和屏障的破坏。虽然重症病人的治疗离不开各种复杂而有创的操作，但这绝不是重症感染管理与治疗失控的理由。除了早期并有针对性使用抗生素外，院感防控才是降低感染发生的本质，更是重症感染治疗的核心。此外，当下由于免疫抑制人群和器官移植患者的增多，抗生素的滥用，不断导致ICU重症感染病原菌独特细菌谱的产生，非发酵菌的感染率大量出现，多重耐药的肠球菌感染逐渐增加，非白色念珠菌和曲霉感染越来越多。正因如此，重症医护人员更要以提高感控意识，完善感控策略，规范感控行为，从根本上解决抑制病原菌的侵入与传播。在这一背景下，提出基于院感防控的重症感染管理策略。我们基于ICU的环境、致病菌的特点、医患的关系，绘制了ICU种常见细菌的分布图谱。针对这些细菌的特点，我们提出了院感防控的重镇感染管理策略，主要包括：（1）封闭入路，降低菌负荷，避免感染；（2）加强引流，改善感染灶清除情况，避免迁延；（3）接触隔离，环境清洁，避免交叉传播；（4）区分感染与定植，避免不必要的抗生素使用，减少耐药。对于具体的实施方法，也仍需结合致病菌生物学特性、ICU环境、以及重症感染患者宿主因素等，有针对性地进行具体操作。为此，我们团队提出BEAT-HAND理论（图1），针对人体、环境、空气和口咽定植的常见病原菌，更加明确感染与定植，明确医疗过程对患者感染情况的改变。只有注重院感的防控，才可真正降低院感的发生。
总之，我们要清楚地认识到ICU内重症感染与传统感染是不同的。感染的人群、ICU的环境、微生物的生物学特征，都决定了对于重症感染的治疗，在于以院感防控为核心的系列措施，而非抗生素的极致使用。我们重视环境和空气清洁，重视控制宿主定植/致病状态的转变，重视减少病原入路加强病原清除。我们力求防护好每一个重症患者，使其免受新的病原菌侵扰或原有感染的迁延加重。这才是重症感染的真谛，才是解决未来重症感染难治和耐药的唯一出路。作者：北京协和医院重症医学科 苏龙翔等来源：Su, L. X., Wang, X. T., Pan, P., Chai, W. Z., Liu, D. W., & China Critical Infection and Infection Control Alliance (CCICA) (2019). Infection management strategy based on prevention and control of nosocomial infections in intensive care units. Chinese medical journal, 132(1), 115
好记性不如点个赞！收藏起来以防忘记哦！
小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
点击阅读原文，进入书籍宝库，用完记得收藏哦，下次更方便。