Nature 重磅:BCL6 小分子也能发挥类 PROTAC 的功能?!
靶向蛋白降解技术已越来越多的应用于各种疾病靶点,其中最火热的要算 PROTAC 了,我们在《干货丨药界新宠—— LYTAC 与靶向蛋白降解技术》一文中,已给大家介绍了包括 PROTAC、LYTAC 在内的庞大的蛋白降解家族,最近一个平平无奇的小分子,竟然也发挥了类 PROTAC 的诱导蛋白降解作用,是噱头还是事实呢?赶快跟随小编一探究竟吧~~
图示摘要:来自作者 Jonas Koeppel (Ph. D., Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute) 的 Twitter
近日,MCE 客户美国哈佛大学 Eric S. Fischer 和 Benjamin L. Ebert 团队在 Nature 发表了题为 Small-molecule-induced polymerization triggers degradation of BCL6 的文章,发现小分子 BI-3802 竟起到了类似 PROTAC 的蛋白降解作用,BI-3802 诱导蛋白聚集,通过泛素——蛋白酶体途径实现蛋白降解。
■ BI-3802 诱导特异性的 BCL6 降解,不改变 mRNA 的表达
BI-3802 在不影响 BCL6 mRNA 水平的情况下,降低蛋白丰度并诱导其降解。该作用是通过靶向 BCL6 蛋白的 BTB (Bric-à-brac) 区域实现的。通过比较泛素——蛋白酶体途径中 E1 激活酶 (UBA1)、E3 连接酶 (NEDD8) 以及蛋白酶体的抑制剂作用发现,BI-3802 降解蛋白的机制是由非 Cullin E3 泛素连接酶介导的。
图 1. BI-3802 特异性诱导 BCL6 蛋白降解
(MLN4924 购自 MedChemExpress)
图 2. PROTAC 以及泛素——蛋白酶体途径
■ BI-3802 诱导细胞内的 BCL6 “病灶” (蛋白聚集)
BI-3802 处理细胞后,观察到原本应是单分散粒子的 BCL6 蛋白竟然形成了规则的、丝状的、“正弦”结构的“病灶”。BI-3802 诱导的该“病灶”是可逆的,并发现 Tyr58、Arg28、Glu41、Cys84 和 Gly55 是蛋白聚集和药物结合的重要位点。
(BI-3812 是 BI-3802 类似物,竞争性结合 BCL6 的 BTB 结构域,可有效抑制 BI-3802 诱导的 BCL6 “病灶”,但不能诱导 BCL6 蛋白的降解。)
■ E3 连接酶 SIAH1 降解 BI-3802 诱导的 BCL6 “病灶”
SIAH1 E3 泛素连接酶通过作用 BCL6 蛋白的 VxP 基序 (位于 BCL6 的 249-251 残基),降解 BI-3802 诱导聚集的蛋白。BI-3802 促进了 BCL6 蛋白和 SIAH1 之间的相互作用 (EC50= 640 nM),加速 BCL6 蛋白的泛素化和降解。
(进行细胞对 BI-3802 的抗性筛选,发现 SIAH1 是唯一的显著差异基因。野生型 SIAH1 过表达不仅增强 BI-3802 诱导的 BCL6 降解,也会明显降低内源性的 BCL6 蛋白丰度,表明 SIAH1 也是内源性 BCL6 蛋白降解的依赖途径。)
图 3. SIAH1 降解 BI-3802 诱导的 BCL6 蛋白聚集
原文链接:DOI: 10.1038/s41586-020-2925-1.
相关产品 |
高效的 BCL6 抑制剂,能够抑制 BCL6 的 BTB 结构域,IC50 值 ≤3 nM,具有抗肿瘤活性。 |
有效的,可逆的蛋白酶体 (proteasome) 抑制剂,IC50 为 100 nM;能有效阻断 26S 蛋白酶体复合物的蛋白水解活性;一种肽醛,是自噬 (autophagy) 激活剂;还诱导凋亡 (apoptosis)。 |
BCL6 抑制剂 BCL6 是一种转录抑制因子,是多种淋巴瘤 (非霍奇金淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤以及弥漫性 B 细胞淋巴瘤) 治疗的有效潜在靶点。 |
参考文献
↓ 下滑查看更多文献
1. McCoull, W. et al. Development of a novel B-cell lymphoma 6 (BCL6) PROTAC to provide insight into small molecule targeting of BCL6. ACS Chem. Biol. 2018. 13, 3131–3141.
2. Hatzi, K. & Melnick, A. Breaking bad in the germinal center: how deregulation of BCL6 contributes to lymphomagenesis. Trends Mol. Med. 2014. 20, 343–352.
3. Ryan T Phan, et al. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004 Dec 2; 432 (7017): 635-9.
4. Leandro C Cerchietti, et al. A small-molecule inhibitor of BCL6 kills DLBCL cells in vitro and in vivo. Cancer Cell. 2010 Apr 13;17(4):400-11.
精彩往期