干货分享 | 一文解锁高通量筛选的不同应用场景
化合物筛选是高通量筛选的主要也是基本用途,这种用途一般会结合前期机制研究 (如生信分析,基因组学或蛋白组学等进行靶点鉴定),针对鉴定的靶点筛选相应抑制剂或激动剂,这种筛选模式我们称为基于靶点的筛选 (target-based screening);此外,也可基于当前研究疾病,直接构建相应疾病模型,再利用高通量筛选技术,筛选针对某种疾病表型的化合物,这种筛选模式我们称为基于表型的筛选 (Phenotypic -based screening)[1]。不管基于哪种筛选模式,最终目的是为了找到能够对某种疾病具有治疗价值的小分子化合物。上实例
■ 筛选模型建立
首先作者建立了一种深度学习模型 (deep learning model),可以对高通量显微成像获得的数千张细胞外基质 (ECM) 免疫染色图片进行批量分析,以确定具有改善纤维化状态的先导化合物。
图 1. 提取自特发性肺纤维化患者的人原代肺纤维化细胞,在培养基中生长,用于高通量筛选模型[2]
■ 高通量筛选
图 2. 先导化合物的确认[2]
图 3.Tranilast 对 ECM 沉积表现出浓度依赖的抑制作用[2]
■ 构效关系分析及先导化合物优化
图 4. Tranilast 及 N23Ps 结构[2]
■ N23Ps 作用机制研究
图 5. 通过转录组分析及基因功能关系分析探究 N23Ps 作用机制[2]
图 6. N23Ps 可能的作用机制通路[2]
除了上述应用,活性化合物库由于具有明确的靶点及作用机制,常被用来进行机制研究。通过高通量筛选对得到的先导化合物进行靶点及作用机制的聚类分析,可以推测哪些靶点或通路可能参与了疾病调控,通过进一步验证,可以揭示一些新的作用机制或靶点。一次筛选,相当于指明了后续研究方向。下面我们通过一篇 Claudia Capparelli 等科学家今年发表在 Nature Communications 上的文章为例看一下如何利用高通量筛选技术进行机制探究的[3]。
■ 研究背景
■ 筛选模型建立
图 8. SOX10 缺失在黑色素瘤中的调控机制[3]
对于机制或表型复杂的疾病,筛选之前开发合适的筛选模型是实验的重中之重,化合物库可以用于新开发筛选模型的验证。如 Jong-ChanPark 等科学家报道的一个基于信号网络的高效阿尔茨海默病 (AD) 药物筛选平台,提出了数学建模和人类 iCO相结合的精准医疗策略[4]。
为了建立该平台,作者团队进行了三个步骤:(i) 从 AD 参与者中生成 iPSC 衍生的类器官 (iCO) (源于 11 名参与者的 1300 个类器官被用于药物评估平台)。(ii) 通过对神经元分子调控网络的分析,提出了考虑神经元动态的分子调控网络数学模型,进行了基于系统生物学的AD路径数学模拟 (包含信令网络构建、网络模型验证、控制节点识别等步骤)。(iii)利用该筛选平台对MCEFDA库中的可透过血脑屏障化合物进行筛选,并通过高内涵筛选 (HCS) 成像系统定量 AD 发病程度, 验证了所建立的筛选模型的可行性,并得到一系列在 AD 治疗方面具有潜在应用价值的药物。
高通量筛选技术已经不再是制药领域的专属工具,它已经逐渐成为科研领域进行基础研究的重要工具。除了先导化合物的筛选,化合物新功能探究及疾病机制的研究等,对于某些机制或表型复杂的疾病,运用高通量筛选技术先建立合适的筛选模型是实验的重中之重。相信高通量筛选技术将为学术机构在这方面研究发挥越来越大的推动作用。
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参考文献
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[2] Michael Gerckens, etc. Phenotypic drug screening in a human fibrosis model identified a novel class of antifibrotic therapeutics. Sci Adv. 2021 Dec 24;7(52):eabb3673.
[3] Claudia Capparelli, etc. Targeting SOX10-deficient cells to reduce the dormant-invasive phenotype state in melanoma. Nat Commun. 2022 Mar 16;13(1):1381.
[4] Jong-Chan Park, etc. A logical network-based drug-screening platform for Alzheimer's disease representing pathological features of human brain organoids. Nat Commun. 2021 Jan 12;12(1):280.
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