AACR 落幕 | 2023 抗肿瘤小分子哪些值得关注?
2023 年美国癌症研究协会 (AACR) 会议已在美国奥兰多完美落幕,本次会议主要聚焦于晚期实体瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗研究,特别是 KRAS 突变引起的晚期实体瘤。药物类型则包括小分子药物、蛋白-药物偶联物(ADC)和 CAR-T 细胞等,其中,小分子药物以合成简单、给药方便等优势,依然占据抗肿瘤药物类型的半壁江山。
精彩回顾
■ No. 1 BI 907828(MDM2 PPI 抑制剂)
■ No. 2 ARV-766(AR 降解剂)
■ No. 3 MRT2359(GSPT1 分子胶降解剂)
MonteRosa 总部位于波士顿,专注于针对致病蛋白质进行降解的开创性疗法开发。MonteRosa 在本次会议上报告了 MRT2359,这是一种新型的靶向翻译终止因子 GSPT1 的分子胶降解剂。MRT-2359 通过促进 CRBN 和 GSPT1 之间的复合物形成,进而诱导 GSPT1 分子胶的有效降解[5]。
■ No. 4 BAY 2965501(DGKζ 抑制剂)
■ No. 5 ABBV-319(Glucocorticoid Receptor 调节剂)
AbbVie 专注于发现和提供创新药物,在本次会议中,AbbVie 报告了 ABBV-319,一种 ADC 药物,靶向并调节糖皮质激素受体 (Glucocorticoid Receptor)。该 ADC 被设计为具有 3 种不同的作用机制,以最大限度地提高抗癌活性,同时降低药物副作用[9]。
■ No. 6 CFT1946(BRAFV600 突变蛋白 BiDAC 降解剂)
C4 Therapeutics 展示了 CFT1946 的良好口服生物利用度,降解 BRAF V60 突变蛋白的同时,能保持对蛋白质组的精确选择性。在 BRAFi 耐药细胞系的异种移植物,CFT1946 的单一给药肿瘤生长抑制效果由于 Encorafenib,一种已批准的 BRAF 抑制药物。
基于良好的临床前数据,CFT1946 正在进行一项作为单一疗法或与 Trametinib 联合,用于治疗 BRAF V600 突变实体瘤患者的临床 1 期初步疗效评估试验[12]。
■ No. 7 RMC-6291(KRASG12C(ON) 抑制剂)
Revolution Medicines 是一家上市精密肿瘤学公司,实力不容小觑。Revolution Medicines 在本次会议中报告了 RMC-6291,是下一代三复合物 KRASG12C (ON) 抑制剂[13]。
■ No.8 NX-2127(BTK 降解剂)
近日刚宣布与吉利德开展临床合作的 Nurix Therapeutics,是一家聚焦癌症和免疫疾病领域蛋白降解疗法的医药公司。在本次大会中,Nurix 报告了 NX-2127,一种有效的布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 口服靶向蛋白降解剂,对于 B 细胞恶性肿瘤的BTK 和 IKZF1/3 降解治疗效果达到 “First-in-class” 水平[15]。
NX-2127 在临床前模型具有良好的口服生物利用度,在淋巴瘤模型中显示出优越的肿瘤抑制作用。NX-2127 正在进行一项临床 1 期研究,主要关注 NX-2127 用于晚期 B 细胞恶性肿瘤患者的安全性和耐受性和最佳给药剂量[16]。
■ No.9 TNG260(CoREST 复合物抑制剂)
Tango Therapeutics 是一家开发癌症靶向精准疗法的生物技术公司。本次大会中 Tango Therapeutics 报告了 TNG260,一种 CoREST 复合物抑制剂,抑制效果达到达到 “First-in-class” 水平[17]。
■ No.10 FX-909(PPARG 抑制剂)
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参考文献
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[1] Cornillie, J., et al. "Anti-tumor activity of the MDM2-TP53 inhibitor BI-907828 in dedifferentiated liposarcoma patient-derived xenograft models harboring MDM2 amplification." Clinical and Translational Oncology 22 (2020): 546-554.[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=BI+907828&cntry=&state=&city=&dist=
[3] Petrylak, Daniel P., et al. "A phase 2 expansion study of ARV-766, a PROTAC androgen receptor (AR) degrader, in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC)." (2023): TPS290-TPS290.
[4] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05067140?term=ARV-766&draw=2&rank=1
[5] Gavory, Gerald, et al. "Identification of MRT-2359 a potent, selective and orally bioavailable GSPT1-directed molecular glue degrader (MGD) for the treatment of cancers with Myc-induced translational addiction." Cancer Research 82.12_Supplement (2022): 3929-3929.
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05546268?term=MRT2359&draw=2&rank=1
[7] https://www.bayer.com/media/en-us/bayer-to-present-latest-research-across-its-advancing-oncology-portfolio-at-aacr-2023-annual-meeting/
[8] https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=BAY+2965501&cntry=&state=&city=&dist=
[9] https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/2974
[10] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05512390?term=ABBV-319&draw=2&rank=1
[11] https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/7_Supplement/3425/720176
[12] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05668585?term=CFT1946&draw=2&rank=1
[13]https://aacrjournals.org/cancerres/article/82/12_Supplement/3595/702322
[14] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05462717?term=RMC-6291&draw=2&rank=1
[15] https://ir.nurixtx.com/news-releases/news-release-details/nurix-therapeutics-announces-presentations-american-association/
[16] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04830137?term=NX-2127&draw=2&rank=1
[17] https://marketchameleon.com/PressReleases/i/1666698/TNGX/tango-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full
[18] Ahronian, Leanne, et al. "444 TNG260, a CoREST-selective deacetylase inhibitor, reverses anti-PD1 resistance driven by loss of STK11." J Immunother 10.2 (2022): A1-A1595.
[19] Mertz, Jennifer A., et al. "Development of a surrogate tissue pharmacodynamic (PD) assay for clinical use with FX-909, a novel inhibitor of the urothelial luminal lineage transcription factor peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARG)." Cancer Research 83.7_Supplement (2023): 2802-2802.