硬核科普!多肽药物有哪些?
多肽,对 “科研汪” 来说简直不要太熟悉,自打高中时期便出现在大家视野的词汇:“由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽,由三个或三个以上氨基酸分子组成的肽叫多肽……blabla~” 虽是“耳闻”已久,但你真的“能详”么?
往期小 M 已经为大家介绍过多肽及多肽药物的起源和发展,并讲解了多肽药物的分类和筛选(详见往期推文:多肽——独特的药物)。今天咱们就来一期多肽药物的硬核科普!
经典的治疗性多肽如激素、生长因子、离子通道配体等,它们通过与受体结合触发细胞内效应,与生物制剂 (如抗体与治疗性蛋白) 相比,有相似的作用模式,但多肽的免疫原性更低,同时由于可以化学合成,其生产成本也较低。与小分子药物相比,多肽的分子量较大,可以更有效地抑制蛋白与蛋白相互作用 (PPI),选择性和特异性更高,作用浓度及副作用更低 (图 1)[1][2]。
图 1. 多肽与小分子及生物制剂的优缺点比较[1]
除人源的多肽,还有源自动植物、微生物等的天然多肽产物。典型的天然活性肽主要包含微生物的次级代谢产物,及分离自两栖动物、昆虫毒液的活性多肽。如 ICK 肽,是一类经典的毒液肽,其二硫键结构为它们提供了非凡的稳定性和对蛋白酶的抵抗力,使其可作为药物先导物[3]。Ziconotide 就是一种源自于有毒锥形蜗牛的 ICK 肽,其具有良好的镇痛作用 (图 2)[4]。
图 2. Ziconotide 在溶液中的结构[4]
▐ 多肽疫苗
图 3. Disomotide 的作用机制[8]。
与 MHC-1 结合的天然表位 ITDQVPFSV 点突变后的抗原肽 IMDQVPFSV (Disomotide) 表现出更强的免疫原性。
▐ PDC 多肽药物
此外,以 PDC 为主的多肽药物递送系统也是临床研究的方向之一。由于多肽具有良好的生物活性、无毒以及较好的相容性,可作为药物载体,用于多肽药物偶联 (peptide-drug conjugates, PDC)。目前 177Lu-dotatate (lutathera®) 已被 FDA 批准上市,用于神经内分泌肿瘤的治疗,同时仍有很多 PDC 目前处于临床或临床前阶段。
PDC 由多肽与药物通过接头共价结合而成,保留了肽的功能和生物活性,同时还利用接头的可裂解特性响应性地释放药物,从而提高药物在体内的循环稳定性和靶向性,降低药物的毒副作用 (图 4)[9]。
本期小 M 为大家介绍了多肽药物的特点及 4 类主要的药用多肽,并结合具体案例希望进一步加深小伙伴对多肽药物的认识。目前多肽药物进入临床已有一个世纪的历史,经典的激素类药物仍占据主要市场,给药方式不便及给药周期频繁两大瓶颈仍亟解决,而不断涌现的新技术如 PDC、多功能肽等也有待小伙伴们去开拓和丰富~
MCE 提供 4,000+ 目录肽,包含药物肽、细胞穿膜肽等热点领域,为多肽药物发现提供有力的工具。
Insulin (human) 是一种多肽激素,可调节血液中的葡萄糖水平。 |
Exendin-4 (Exenatide) 是由 39 个氨基酸组成的多肽。它是长效的 glucagon-like peptide-1 受体激动剂。 |
TAT TFA (YGRKKRRQRRR) 源自人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 的转录反式激活因子 (TAT),是一种穿透细胞的肽。TAT 可以增加异源蛋白质的产量和溶解度。 |
Cyclic somatostatin 是一种对中枢神经系统具有广泛影响的激素和神经递质。 |
iRGD peptide 是一种由 9 个氨基酸组成的环肽,先与 av integrins 结合,随后酶解产生 CRGDK/R 与 神经纤毛蛋白-1 (neuropilin-1) 相互作用,从而促进活性分子的组织渗透,具有靶向肿瘤、肿瘤渗透的作用。 |
Angiopep-2 hydrochloride 是脑肽载体。抗肿瘤活性分子与 Angiopep-2 肽载体的结合可提高其在脑癌中的活性. |
Aviptadil 是血管活性肠多肽类似物,具有强的血管舒张作用。 |
Motixafortide 是一种 CXCR4 拮抗剂,可用于恶性肿瘤相关的研究。 |
Bulevirtide 是一种 NTCP 抑制剂,用于研究 HBV 及 HDV 感染 |
Selcopintide 是源自 hCPNE7 蛋白的片段,可促进不同程度牙本质缺损的牙本质再生 |
2.Bruno, Benjamin J., Geoffrey D. Miller, and Carol S. Lim. "Basics and recent advances in peptide and protein drug delivery." Therapeutic delivery 4.11 (2013): 1443-1467.
3.Muttenthaler, Markus, et al. "Trends in peptide drug discovery." Nature reviews Drug discovery 20.4 (2021): 309-325.
4.Aridoss, Gopalakrishnan, et al. "Ziconotide (ω‐conotoxin MVIIA)—Efficient solid‐phase synthesis of a linear precursor peptide and its strategic native folding." Peptide Science 113.5 (2021): e24223..
5.Atsmon, Jacob, et al. "Priming by a novel universal influenza vaccine (Multimeric-001)—A gateway for improving immune response in the elderly population." Vaccine 32.44 (2014): 5816-5823.
6.Malonis, Ryan J., Jonathan R. Lai, and Olivia Vergnolle. "Peptide-based vaccines: current progress and future challenges." Chemical reviews 120.6 (2019): 3210-3229.
7.Yang, Sixun, et al. "Antimelanoma activity of CTL generated from peripheral blood mononuclear cells after stimulation with autologous dendritic cells pulsed with melanoma gp100 peptide G209-2M is correlated to TCR avidity." The Journal of Immunology 169.1 (2002): 531-539.
8.Houghton, Alan N., and José A. Guevara-Patiño. "Immune recognition of self in immunity against cancer." The Journal of clinical investigation 114.4 (2004): 468-471.
9.Gong, Liming, et al. "Research advances in peptide‒drug conjugates." Acta Pharmaceutica Sinica B (2023).