严重脓毒症及感染性休克早期目标导向治疗
目标导向治疗之现状及相关问题
早期目标导向治疗(early goal directed therapy，EGDT)自2001年由Rivers等提出以来，一直被用于严重脓毒症与感染性休克的早期复苏，因其可显著改善危重患者的抢救成功率和预后而受到重症医学界的极大关注。近年来，随着EGDT在临床的广泛应用以及多项与之相关的高质量研究的发表，人们发现EGDT在降低病死率方面并无显著优势。这可能与严重脓毒症及感染性休克患者病情危重、复杂有关，也可能与重症医学的进步有关。现就EGDT的研究现状综述如下，以更全面地了解EGDT，使之更好地应用于临床。
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一、EGDT之概念及由来
EGDT是指严重脓毒症或感染性休克诊断成立后，应尽快进行积极的液体复苏，并在出现血流动力学不稳定状态的最初6 h内达到以下目标：中心静脉压(CVP)8～12 mmHg、平均动脉压(MAP)≥65 mmHg、尿量>0.5 ml·kg–1·h–1、中心静脉血氧饱和度(ScvO2)≥70%。2012年版的国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南首次提出3 h目标，并在原有的基础上对6 h目标进行补充，即增加了血乳酸水平监测和血培养等辅助检查、补液时机及种类、抗菌药物应用时机、血管活性药物应用时机及各项血流动力学指标的达标时间等。总之，EGDT是以提高心输出量和组织氧供为目标的集束化治疗，最终恢复机体氧供和氧耗之间的平衡。
2000—2004年，以Rivers等为代表的多项关于EGDT的临床研究陆续发表。其中，Rivers等的研究为单中心、小样本、非盲法，随机分为EGDT组和常规治疗组，共纳入263例严重脓毒症与感染性休克患者。结果显示，EGDT组病死率显著低于常规治疗组(30.5%比46.5%；P＝0.009)；在研究开始后的7～72 h中，EGDT组与常规治疗组相比，有着更高的ScvO2[(70.4±10.7)%比(65.3±11.7)%；P<0.02]、更低的血乳酸[(3.0±4.4)mmol/L比(3.9±4.4)mmol/L；P<0.02]及更高的pH值(7.40±0.12比7.36±0.12；P<0.02)。此后，许多临床研究支持EGDT能改善临床预后的结论，因此2004年、2008年、2012年版的国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南均纳入EGDT，推荐级别为1C。
二、EGDT面临的质疑与挑战
正当人们对EGDT推崇备至的时候，2014年3月令所有急危重症临床医护工作者震惊的一项多中心、大样本RCT研究(即Protocol–based Care for Early Septic Shock，ProCESS)否定了EGDT的显著疗效。该研究在美国31家大型综合医院的急诊科进行，将感染性休克患者随机分为3组：程序化EGDT组439例、程序化标准治疗组(不留置中心静脉导管，但使用正性肌力药物和输血)446例、常规治疗组456例，研究主要终点为60 d住院病死率。结果显示，3组间的病死率差异并无统计学意义(21.0%比18.2%比18.9%；P>0.05)，90 d病死率、1年病死率及对脏器功能的支持时间差异亦无统计学意义。最终结论为EGDT不能改善感染性休克患者的临床结局。随后，The Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation(ARISE)、Protocolised Management in Sepsis(ProMISe)等多项多中心、大样本RCT研究相继发表，均对EGDT的疗效提出了质疑。
Rivers等的EGDT复苏策略之所以取得成功，与其纳入的研究对象的特点有关。其纳入的严重脓毒症与感染性休克患者的主要问题在于血容量不足，这一点通过ScvO2水平即可推断出来：在Rivers等的研究中，所有入选者的平均ScvO2仅为49%，而ScvO2低于70%的患者占65%(近年来无任何研究存在类似情况，如ProCESS、ARISE、ProMISe研究中EGDT前ScvO2≥70%患者比例均超过70%)，因此通过6 h的EGDT，EGDT组患者得到了更为积极的液体复苏(液体入量较常规治疗组多1 500 ml)，从而得出了可降低病死率的研究结果。然而，这一情况并不能解决目前大多数感染性休克患者治疗中的难题。正如ProCESS研究结果所示，超过70%的感染性休克患者ScvO2>70%，对于这部分患者，继续通过提高前负荷来增加本来已经升高的心输出量对降低病死率及改善预后或许已无意义。这应该是Rivers等研究与ProCESS、ARISE、ProMISe研究结果截然相反的最主要原因之一。
此外，Angus等的Meta分析也得出了EGDT不能显著降低严重脓毒症与感染性休克患者病死率的结论。因此，2015年Perner和Myburgh将其列为近年来十大"短命"理论之一。
其实，在EGDT还未被提出之前，我们对感染性休克的复苏大多是凭借临床医生的个人经验，并无统一的标准，具有很大的主观随意性及不确定性，因此感染性休克的抢救成功率并不高。2001年Rivers等提出了EGDT后，因其简明、易操作的特点，深受广大医务工作者欢迎，并被广泛应用于指导感染性休克的早期抢救与治疗。也就是说，我们现在对感染性休克的常规治疗在本质上与EGDT并无差异，这也是ProCESS、ARISE、ProMISe研究均得出"与常规治疗比，EGDT并不能降低感染性休克病死率"这一结论的根本原因，即我们对感染性休克的常规复苏水平在不断进步，已达到甚至超过2001年Rivers等提出的EGDT这一复苏策略，而并非EGDT无效果。其实这也正是重症医学进步的表现之一。
三、EGDT之目标
1．CVP达8～12 mmHg。作为EGDT的首要目标及重要组成部分，在严重脓毒症或感染性休克早期经积极液体复苏使CVP达到8～12 mmHg曾被大多数临床医生认为是至关重要的。然而，近年来有研究表明，CVP不能作为一个特异性的血流动力学指标来预测严重脓毒症与感染性休克患者的有效循环血量及对静脉液体输注的反应性，更不能作为EGDT复苏的最终目标。CVP的个体差异较大，受心功能、血管情况及液体量等多种因素的影响，仅靠某一患者右心室压力–容积曲线特点及CVP而确定并实施的补液计划，极有可能造成血容量不足或肺水肿(输液过量)。2015年，Kelm等分析了405例严重脓毒症及感染性休克患者，在EGDT实施后24 h及72 h内，分别有67%、48%的患者存在输液过量、液体潴留的情况，进而直接导致院内病死率增加。因此CVP 8～12 mmHg不应作为EGDT的终极目标，只能做为辅助参考指标，动态观察其变化和反应性，整体评价该参数在不同个体、不同疾病及不同疾病阶段的临床意义，才能更好地指导临床并发挥其价值。
2．MAP≥65 mmHg。Rivers等认为，早期对严重脓毒症与感染性休克患者进行干预(积极的液体复苏、应用血管活性药物及红细胞输注)使MAP达到最低目标值(≥65 mmHg)可显著降低病死率。近年来的研究表明，将MAP定义为更高数值并不能得到更好的临床预后，两者不成正比。Asfar等发表的一项关于感染性休克患者高、低目标MAP对预后影响的临床研究，该研究将患者随机分为2组，低目标MAP组(65～70 mmHg)396例，高目标MAP组(80～85 mmHg)402例，结果显示，2组患者的28 d病死率、90 d病死率及生存率差异均无统计学意义(P值分别为0.57、0.74、0.66)。然而另一项研究表明，如果将MAP从65 mmHg增加至85 mmHg，去甲肾上腺素的需要量增加63%，此时升压药的不良反应将大大增加，甚至抵消"MAP≥65 mmHg可显著降低病死率"这一积极作用。此外，Asfar等的研究还表明，过高的目标MAP(>90 mmHg)对患者反而有害无益，更容易增加脓毒症与感染性休克患者心房颤动、心功能不全及急性肾衰竭的发生率。因此，"MAP≥65 mmHg"这一复苏目标是合理且有效的。
3．ScvO2≥70%。万献尧和黄伟指出，2001年脓毒症诊断标准有关血流动力学参数中提及"ScvO2≥70%有意义"，而在2004版国际严重脓毒症与感染性休克治疗指南中有关EGDT的成功指标之一是"ScvO2≥70%"。众所周知，正常ScvO2为65%～75%(平均70%)，但这里用"ScvO2≥70%"同时作为诊断标准与治疗有效的指标，实乃自相矛盾。
在实施EGDT过程中，当CVP和MAP均达到目标水平后，最终且最重要的目标就是ScvO2≥70%。然而，将"ScvO2≥70%"作为终点目标本身就存在问题，这种所谓的ScvO2"正常化"违背了脓毒症病理生理学基础。病理生理学观点认为，由于脓毒症导致的线粒体功能障碍使组织细胞利用氧的能力下降，部分脓毒症患者的ScvO2是以正常或增高为主要特点，对这部分患者，ScvO2≥70%不能全面反映组织细胞的氧需，低ScvO2水平也不能准确反映组织的缺氧状态。
此外，在Rivers等的研究中，所有入选者的平均ScvO2仅为49%，而ScvO2<70%的患者占65%(近年来无任何研究存在类似情况，如ProCESS、ARISE、ProMISe研究中EGDT前ScvO2≥70%患者比例均超过70%)，可见是其他原因(因经济原因延误入院、基础疾病以及酗酒等)造成该研究如此之低的ScvO2，因此将ScvO2≥70%作为EGDT的复苏目标可能不妥，特别是作为终点目标。
在EGDT中，积极输注红细胞及应用血管活性药物的目的在于尽快使患者ScvO2≥70%。Rivers等认为，应用多巴酚丁胺或输注红细胞使ScvO2≥70%，可降低脓毒症与感染性休克患者的病死率。然而近年来有研究表明，当Hb>70 g/L时，输注红细胞将不再能提高ScvO2以及降低血乳酸水平，更不能降低病死率，改善预后。同样，单纯应用多巴酚丁胺等血管活性药物而无视左心室收缩功能，极有可能对患者预后产生不利影响。Fuller等发表了一项关于EGDT中红细胞输注方面的回顾性研究，红细胞输注组(34例)与无红细胞输注组(59例)最终病死率并无显著差异(41.2%比33.9%；P＝0.51)，然而红细胞输注组的机械通气时间(11.2 d比5.0 d；P>0.05)、住ICU总天数(25.9 d比12.5 d；P>0.05)及住院总天数(11.4 d比3.8 d；P>0.05)均显著高于无红细胞输注组。由此可见，输注红细胞并不能降低严重脓毒症与感染性休克患者的病死率及改善最终结局，反而会造成不良后果。亦有研究证实，CVP、ScvO2均不能很好地鉴别心脏前负荷下降、心室收缩功能障碍及严重血管扩张。因此，仅应用CVP、ScvO2作为目标指导血管活性药物应用，或许不仅不能降低病死率，反而会加重病情。
四、EGDT或许并不能改善微循环灌注障碍
脓毒症与感染性休克的基本病理生理学改变是微循环灌注障碍及组织缺血缺氧，更为严重的是，病原菌释放内毒素入血可直接损害细胞(线粒体肿胀)、抑制氧化过程而引起细胞代谢和功能变化。Sharawy和Lehmann提出，感染性休克所致的外周大循环与微循环的病理生理学变化并非完全同步，因此不能完全依赖外周大循环状态推测微循环灌注状况。尽管EGDT通过各种干预措施使CVP、MAP、ScvO2达到目标值，可以改善外周大、中血管的血液循环状态，但究竟微循环灌注障碍及组织缺血缺氧状态是否亦同样改善尚不得而知。更重要的是，感染性休克最为棘手的线粒体功能障碍问题至今并无有效的临床对策，甚至相关研究在动物实验中也未获得成功。因此，EGDT达标并不意味着感染性休克患者微循环灌注障碍一定改善。其实，感染性休克的微循环功能障碍是个渐进的过程，早期识别、尽早开展有效的容量复苏治疗是提高救治成功率的关键。因此在临床工作中，依据患者的不同疾病及病程阶段，需要个体化施治。EGDT这种所谓的"集束化"治疗策略，也有其"适应证"，未必能降低所有严重脓毒症和感染性休克患者的病死率。
五、面对EGDT的现状，何去何从？
Rivers等提出了EGDT，并且证实其有效性后，逐渐被临床医生接受并应用。特别是EGDT做为重要推荐意见写入指南，被临床医生反复阅读、学习并广泛应用于临床。自2004年至2012年，脓毒症治疗指南的制定和更新共计3次，临床医生应用于抢救严重脓毒症和感染性休克的复苏策略已经发生了翻天覆地的变化，而EGDT一直被推崇，则充分彰显其价值。这与重症医学的进步和重症医学工作者深入认识严重脓毒症和感染性休克有很大的关系。随后的研究，如ProCESS、ARISE、ProMISe研究中的"常规治疗组"，与2001年Rivers等研究中的"常规治疗组"有着本质的区别，甚至所谓的"常规治疗"可能已经融入了EGDT的理念，与EGDT并无二致，因此出现阴性结果不难理解，而这也是Rivers等研究与ProCESS、ARISE、ProMISe研究结果截然相反的根本原因。
重新审视EGDT的概念不难发现，EGDT的核心及实质包括早期、目标导向及治疗三个方面。除了一直关注的CVP、MAP、ScvO2等"目标"以外，"早期"和"治疗"，如早期液体复苏、早期抗菌药物的应用，其实均属于EGDT的范畴。以ARISE为例，该研究中EGDT组与常规治疗组最终的复苏液体量无显著差别[(2 515±1 244)ml比(2 591±1 331)ml；P>0.05]，从进入急诊到抗菌药物应用的时间亦无显著差别(70 min比67 min；P>0.05)，因此，这一结果更加证实了"早期"及"治疗"的可行性，即无论是早期液体复苏还是早期抗菌药物的应用，均可以改善严重脓毒症与感染性休克患者的预后，而这也归功于EGDT。具体来讲，EGDT的最终目标是改善微循环灌注，即在对感染性休克患者的早期复苏时，首先保证外周大、中循环的灌注以维持足够的微循环灌注压，具体措施即首先早期补液以保证充足的循环血量(即CVP达到8～12 mmHg)，并提高心输出量以维持组织灌注压，若感染性休克仍无改善，则需进一步采取措施(应用血管活性药物、输红细胞)，使ScvO2≥70%以改善组织细胞的缺血缺氧状态。因此，EGDT指导感染性休克复苏时，不应仅局限于将CVP、MAP、ScvO2达到相应标准，而应充分理解其精髓，将改善微循环灌注及组织缺血缺氧状态作为首要目标。只有这样才能更好地应用EGDT指导临床，更有效地抢救感染性休克患者，降低其病死率。
综上所述，对严重脓毒症和感染性休克的治疗，首先肯定的是，EGDT的理念是正确的并且早已深入人心，且在这一理念的影响和指导下，临床医生对严重脓毒症与感染性休克的重视程度普遍提高，在抢救严重脓毒症和感染性休克时的治疗策略与方法也更加规范、成熟。从另一方面讲，其实现在对严重脓毒症和感染性休克患者的治疗策略已经囊括了EGDT的本质及精髓。只是在临床实际应用中，EGDT的具体标准及各项细节尚需进一步完善。更重要的是，治疗需要高度个体化，不能简单将某一项或一系列固定的治疗目标(如MAP≥65 mmHg)应用于所有患者。即使这样的治疗目标曾经被写入临床指南，但仍然无法替代临床医生基于每位患者疾病的不同特点及病情的严重程度做出的判断。毕竟，如果所有感染性休克患者都仅需维持CVP 8～12 mmHg、MAP≥65 mmHg及ScvO2≥70%，那么，不仅忽略了不同患者间的个体差异，更抹杀了临床医生的实际价值。
最后，近年来关于EGDT的多项研究结果再次证明，临床指南中的推荐意见具有普遍性，但不一定具有特殊性，可能并不适用于每位患者，作为临床医生，需要对患者的疾病特点及病情的严重程度进行独立判断，并针对不同患者制定出个体化的治疗方案。指南不是圣经，更具有时间局限性，需要与时俱进并不断地修订和完善。