如何看待脓毒症Sepsis 3.0？
脓毒症（sepsis）的定义及诊断标准自1991年首次提出，并于2001年及2016年重新修订，其宗旨在于提高临床医生对脓毒症的重视程度，早期识别并及时采取相应治疗措施，从而降低其病死率。Sepsis 3.0定义及诊断标准较前做出了颠覆性的重大改变，自2016年2月正式颁布以来，引起了重症医学界广泛而激烈的讨论，至今对其的质疑仍未停止。现就Sepsis 3.0的主要变化内容及其受到的质疑与挑战等相关问题概述如下。
Sepsis并非感染: 支持“拯救Sepsis运动”（隆云、刘大为）
脓毒症的病理生理学（译文 Pathophysiology of sepsis）
Sepsis脓毒症、Bacteremia菌血症、BSI血流感染的异同
不同肾功能表现的重症患者，应用美罗培南时的PK/PD达标情况
一、脓毒症定义及诊断标准的变迁
1．Sepsis 1.0：
1991年美国危重病医学会（SCCM）和美国胸科医师学会（ACCP）召开联席会议，将脓毒症定义为感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），即"Sepsis 1.0"；当脓毒症患者出现器官功能障碍时定义为严重脓毒症，而感染性休克则是严重脓毒症的特殊类型，即严重脓毒症导致的循环衰竭，表现为经充分液体复苏仍不能纠正的低血压和组织低灌注。脓毒症的诊断标准是指在感染的基础上符合SIRS诊断标准中的2条或以上者，即脓毒症=感染+ SIRS ≥ 2条[1]。
2．Sepsis 2.0：
随着对脓毒症病理生理学研究的不断深入，临床医生对脓毒症的认识与理解也随之深入、完善，发现Sepsis 1.0存在着敏感度高而特异度低的缺陷，这既可能导致脓毒症的过度诊断，也将漏诊部分免疫抑制的患者，因此并不能够准确地诊断脓毒症。基于上述问题，2001年SCCM/ACCP/欧洲危重病医学会（ESICM）等举行了华盛顿联席会议，对Sepsis 1.0进行了修订，其核心仍是感染及其引起的SIRS，但是细化了脓毒症的诊断标准，增加了包括感染或可疑感染、炎性反应、器官功能障碍、血流动力学或组织灌注指标等在内的21条具体诊断指标[2]。此外，专家组成员Marshall参照恶性肿瘤的TNM分级系统设计了PIRO系统，即根据易感因素（predisposition，P）、打击性质和程度（insult，I）、机体反应性质和程度（response，R）以及伴发器官功能不全程度（organ dysfunction，O）等，对脓毒症患者进行分级诊断。然而，因其指标太多、过于复杂难以掌握，临床上并未广泛应用。
3．Sepsis 3.0：
2014年1月起，来自SCCM和ESICM的19名感染及流行病学等领域的专家组成专家组，探讨并修订了脓毒症的定义与诊断标准，并于2016年2月正式颁布，即"Sepsis 3.0"。新定义指出，脓毒症是指宿主对感染产生的失控反应，并出现危及生命的器官功能障碍[3]。针对ICU和非ICU患者，Sepsis 3.0的诊断标准有所区别。对于ICU的感染或可疑感染患者，当序贯器官功能衰竭评分（sequential organ failure score，SOFA）增加值≥ 2分时，诊断为脓毒症；对于非ICU的感染或可疑感染患者，快速序贯器官功能衰竭评分（quick sequential organ failure score，qSOFA）出现2项或2项以上[收缩压（SBP）≤ 100 mmHg，呼吸频率（RR）≥ 22次/min，意识改变]时即诊断为脓毒症[3]。此外，Sepsis 3.0指出，感染性休克是感染导致的循环衰竭和细胞代谢异常，是脓毒症的一个亚型；其诊断标准为脓毒症患者经积极液体复苏后仍需要升压药物才能维持平均动脉压（MAP）≥ 65 mmHg，并且血乳酸>2 mmol/L[3]。
二、Sepsis 3.0做出的重大改变
1．SIRS不再作为脓毒症的诊断标准：
在Sepsis 1.0及Sepsis 2.0的定义与诊断标准中，SIRS一直占据着重要地位。但近年普遍认为，基于SIRS的脓毒症诊断标准太过宽泛，敏感度及特异度均较低。在SIRS的具体指标中，体温、心率、血压为基本生命体征，而白细胞计数则反映感染，其本意是感染的患者出现了生命体征不稳定，可诊断为脓毒症，然而，这4项指标无一项能反映病情的严重程度，且影响因素较多。例如，急性化脓性扁桃体炎患者本身就可出现发热（体温>38 ℃）及白细胞计数升高（>12 × 109/L），即可满足Sepsis 1.0中感染+ SIRS ≥ 2条的诊断标准，即应用该诊断有将普通感染误诊为脓毒症的风险。近年有研究结果显示，自2001年SCCM/ACCP提出"Sepsis 2.0"之后，2003—2007年脓毒症的诊断率提高了170%，而同期肺炎的诊断率却下降了22%[4,5,6]，这提示我们有部分普通感染患者可能被过度诊断为脓毒症，即基于SIRS的脓毒症诊断标准缺乏特异性。另有研究结果表明，在ICU内感染伴发器官功能障碍的患者中，有1/8并不符合SIRS的诊断标准[7]。脓毒症是一个由感染诱发的病理生理过程，其临床表现复杂多变，仅仅SIRS的4项指标必定不能全面而准确地诊断脓毒症，即基于SIRS的脓毒症诊断标准亦缺乏敏感性。此外，感染除了引起机体炎性反应外，还可进一步产生代偿性抗炎性反应综合征（CARS），并导致一系列内分泌、代谢及凝血异常，SIRS仅代表机体对感染产生的适度反应，并不能客观地反映感染导致器官功能损害及其严重程度的病理生理特征。因此，Sepsis 3.0取消了SIRS的概念，SIRS将不再作为脓毒症的诊断标准。
2．脓毒症应以器官功能障碍为核心：
再次审视Sepsis 3.0，新定义着重强调了感染和器官功能障碍并存的状态，反映了比普通感染患者更复杂的病理生理状态。SCCM/ESICM专家组经过讨论，认为脓毒症应为感染导致的器官功能障碍，即相当于Sepsis 1.0的严重脓毒症，而器官功能障碍则是脓毒症患者预后不良的重要因素，对于符合2条及以上SIRS标准但未出现器官功能障碍的患者将不再被诊断为脓毒症。器官功能障碍是一个抽象而宏观的概念，因此对其进行评估时，相比于急性生理和慢性健康评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、简化急性生理评分Ⅱ（SAPS Ⅱ）等复杂的生理评分，SOFA因其简便易行而又不失全面的特点而普遍被ICU临床医生接受并广泛应用。专家组认为，SOFA是反映ICU患者器官功能障碍严重程度相对精确的量表[8]。有研究结果显示，与SOFA增加值<2分相比，SOFA增加值≥ 2分的患者死亡风险增加2 ~ 25倍，因此针对ICU患者，专家组将脓毒症新诊断标准确定为"感染+ SOFA增加值≥ 2分"[3]。然而，尽管SOFA在临床已应用较长时间，但ICU以外的科室对此并不熟悉，且SOFA中需要详尽的实验室检查结果，具有滞后性，这对于非ICU患者是难以实现的，因此如果仅应用SOFA并不利于脓毒症的早期识别。SCCM/ESICM专家组在对Sepsis 2.0中的21条诊断标准进行数据分析后发现，收缩压、呼吸频率、意识改变3项指标是预测脓毒症患者不良预后的最有效指标，即qSOFA。因此，针对非ICU患者，qSOFA增加值≥ 2即可诊断为脓毒症。
3．感染性休克诊断标准具体量化：
Sepsis 1.0认为，感染性休克表现为经充分液体复苏仍不能纠正的低血压和组织低灌注，这一观点一直被广泛接受沿用至今，Sepsis 3.0也未做更改，只是将"低血压"及"组织低灌注"具体量化，使之更方便应用于诊断感染性休克[9]。Rivers等[10]提出早期目标导向治疗（EGDT）时认为，早期对感染性休克患者进行干预使MAP ≥ 65 mmHg可显著降低病死率，因此将低血压定义为MAP<65 mmHg，需要升压药物才能维持MAP ≥ 65 mmHg。组织低灌注是感染性休克的核心，尽早识别组织低灌注才能及时诊断感染性休克并加以干预。目前已知可反映组织灌注的指标，如混合静脉血氧饱和度、胃肠黏膜内pH值、舌下二氧化碳分压等，实际操作均较复杂，不利于早期发现，而血乳酸的检测快速简便，因此将其作为反映组织低灌注的指标。
三、Sepsis 3.0面临的争议与挑战
脓毒症是一个发病机制尚未完全明确的复杂临床过程，即使经过国内外专家十余年不断摸索与探讨，目前尚未有一个简单而统一的临床标准可以早期识别。因此，对于Sepsis 3.0的质疑自提出以来从未停止，其问题主要存在于以下几个方面。
1．Sepsis 3.0对感染的诊断特异度降低：
Sepsis 3.0强调宿主感染与器官功能障碍并存的状态，器官功能障碍被提升到了前所未有的高度。在Sepsis 2.0诊断标准中，"可疑感染"及"SIRS"这两个部分对于感染患者均具有一定程度的选择性；在新诊断标准中，专家组仅保留"可疑感染"，而用反映器官功能障碍的SOFA/qSOFA取代了SIRS，则直接导致了新诊断标准中没有任何一项诊断感染的客观指标，这也直接导致了Sepsis 3.0对感染的诊断特异度降低。重新审视新定义，脓毒症的核心应为感染导致的器官功能障碍，感染是"因"，器官功能障碍是"果"；导致器官功能障碍的原因是多种多样的，而只有继发于感染才能诊断为脓毒症。专家组对诊断标准做出的这一改变过分重视器官功能障碍而忽略感染本身，实有本末倒置之嫌。
2．Sepsis 3.0仍为主观诊断：
在既往Sepsis 1.0及Sepsis 2.0中，脓毒症诊断的关键都在于患者是否存在可疑感染，但遗憾的是，目前尚未有敏感度及特异度均较高的主观或客观指标能够快速准确地判断"可疑感染"的存在，专家组亦未能给出令人信服的诊断标准。目前临床上对于可疑感染的判断大都基于临床医生的经验。Sepsis 3.0指出，对于短时间无法进行鉴别诊断的患者，如出现无法解释的器官功能障碍时，均需要怀疑感染的存在。这就使得"可疑感染"的定义过于宽泛，诊断的准确度大大降低。换言之，Sepsis 3.0仍然没能提出可供参考的可疑感染的具体诊断指标，仍需临床医生根据经验自行做出判断，这也是目前Sepsis 3.0仍未被广泛认可的主要原因之一。
3．SOFA/qSOFA是病死率的预测指标，而非脓毒症的诊断指标：
Sepsis 3.0做出的最重大改变就是应用SOFA/qSOFA代替SIRS作为脓毒症的诊断标准，然而，这也是目前Sepsis 3.0饱受质疑最主要的方面之一，其原因就在于SOFA/qSOFA是病死率的预测指标，而非脓毒症的诊断指标。
众所周知，SOFA是一种疾病严重程度的预测评分，反映器官功能障碍程度，用于预测重症患者的病死率；其中包括呼吸、肾脏、肝脏、心血管、血液及神经系统；而具体指标氧合指数、肌酐、尿量、胆红素、血压、血小板计数及格拉斯哥昏迷评分的异常无一能直接判断感染是否存在及其严重程度，将其作为脓毒症的诊断指标并无可靠依据。此外，在SOFA中，最轻微的异常即为1分，这意味着只要有2个系统出现了轻微异常即可满足"SOFA增加值≥ 2分"的标准；而目前普遍认为"出现脏器功能不全需要加强治疗"是ICU的收治标准之一，几乎ICU患者均可满足SOFA增加值≥ 2分，应用SOFA取代SIRS并不利于脓毒症的早期诊断及早期干预[11]。因此，Sepsis 3.0将SOFA应用于ICU患者脓毒症的诊断其特异度较差，尚需进一步商榷。
Sepsis 3.0的创新之处在于，专家组通过分析既往可疑感染患者的数据，将3项预测不良预后最有效的指标进行组合，提出了qSOFA，用于非ICU患者脓毒症的诊断。遗憾的是，qSOFA的三项指标（收缩压、呼吸频率及意识改变）异常亦不能直接判断感染是否存在及其严重程度[12]。qSOFA无法有效鉴别感染性疾病与非感染性疾病，如心源性休克、肺栓塞及糖尿病酮症酸中毒等疾病，虽无感染存在，但均可出现qSOFA增加值≥ 2分，这将大大提高脓毒症诊断的假阳性率。
此外，自Sepsis 3.0提出之后，有研究分析比较SOFA增加值≥ 2分、qSOFA增加值≥ 2分与SIRS，三者的敏感度分别为68%、55%和64%，特异度分别为67%、84%和65%，SOFA增加值≥ 2分与SIRS相比差异无统计学意义（P>0.05）[13]；而qSOFA增加值≥ 2分的特异度虽显著高于SIRS，但这是以牺牲敏感度为代价的，并无任何优势可言。三者的受试者工作特征曲线（ROC曲线）下面积分别为0.79、0.81和0.76，结果差异亦无统计学意义（P>0.05），提示其总体检验效果类似，SOFA增加值≥ 2分及qSOFA增加值≥ 2分对病死率的预测价值与SIRS相似，并无明显优势。
4．感染性休克的定义存在较大争议：
Sepsis 3.0认为，感染性休克需要同时具备低血压与高乳酸血症才能做出诊断，而非低血压或高乳酸血症；但目前有不少国内外专家对此持反对态度。在积极液体复苏及升压药物治疗后部分患者仍存在顽固性低血压，但动脉血乳酸始终<2 mmol/L，这部分患者在所有感染性休克患者中的比例高达21.2%，病死率高达30.1%[14]；此外，即使在没有低血压存在时，进行性高乳酸血症亦伴随着病死率的进行性升高。因此，我们不能忽视正常血压及正常血乳酸水平患者感染性休克的诊断，Sepsis 3.0会造成感染性休克诊断敏感度大大降低。究其根本，Sepsis 3.0同时要求具备低血压及高乳酸血症与休克的病理生理学不符。休克是机体以代谢及循环功能紊乱为主的一种综合征，表现为急性微循环障碍伴细胞氧利用障碍，分为代偿期、失代偿期及不可逆期。Sepsis 3.0没有考虑到休克的不同阶段，即初始血流动力学改变可出现代偿反应，只有当代偿无效时才会出现低血压与高乳酸血症并存的状态。符合Sepsis 3.0感染性休克诊断的患者实际上已进入休克的失代偿期或不可逆期，这显然不利于感染性休克的早期诊断，更不能使患者从中获益。
四、思考与总结
Sepsis 3.0对脓毒症和感染性休克的新定义较以往的定义更深入地概述了感染导致机体产生失控反应和器官功能损害的病理生理机制，目前对Sepsis 3.0的质疑与挑战更体现了对该病认识的进步，也从侧面反映了脓毒症的复杂性和临床诊疗的重要性。需要指出的是，Sepsis 3.0对脓毒症的定义与诊断标准虽然反映了感染导致的病理生理学损害，但其有效性和可靠性仍需进一步验证。尽管Sepsis 1.0提出的SIRS存在缺陷，但机体对于感染所表现出的反应是客观存在的，只是尚不够准确全面。我们有理由相信，随着对脓毒症时器官与细胞功能障碍及病理生理机制的不断深入研究，脓毒症的定义与诊断标准也会继续更新修订，使之更加适用于临床并使更多患者获益。
引用: 李笑男, 李文雯. 如何看待Sepsis 3.0 [J] . 中国医师进修杂志, 2017, 40(1) : 89-92.