中文名链脲佐菌素，英文名 Streptozotocin，艺名 STZ。作为勇闯糖尿病研究百亿市场的种子选手,它是怎样在一众糖尿病造模产品杀出重围的？快来围观！
Tips：(上下滑动查看更多） NETs: Neuroendocrine tumors, 神经内分泌肿瘤
panNETs: Pancreatic neuroendocrine tumors, 胰腺神经内分泌肿瘤
T1DM: Type 1 diabetes mellitus, Ⅰ型糖尿病
T2DM: Type 2 diabetes mellitus, Ⅱ型糖尿病
GLUT-2: Glucose transporter 2, 葡萄糖转运蛋白亚型2
DKD: Diabetic kidney disease, 糖尿病肾病
DCM: Diabetic cardiomyopathy, 糖尿病心肌病
DOP: Diabetic osteoporosis, 糖尿病骨质疏松
链脲佐菌素 (Streptozotocin，STZ) 是链球菌来源的天然产物，通过 GLUT2 选择性转运到胰岛 β 细胞中，是一种细胞毒性葡萄糖类似物 (图 1)[1]。它的化学结构有两部分：葡萄糖吡喃基 (对胰腺组织的亲和力有关) 和亚硝基脲 (烷基化活性)[2]。在临床研究中，STZ 常被用作治疗 NETs；在实验领域，STZ 常被用作致糖尿病药物。
图 1. STZ 结构与 α-葡萄糖、β-葡萄糖、α- D-氨基葡萄糖的化学结构比较[1][2]。 通过给予具有致糖尿病作用的物质如 STZ 和四氧嘧啶 (Alloxan, ALX) 在动物体内诱导糖尿病是获得糖尿病实验模型的方法之一。根据使用剂量和给药方式的不同，STZ 和 ALX 可以同时诱导 T1DM 和 T2DM。STZ 主要通过 GLUT-2 转运到胰腺 β 细胞，通过产生 DNA 烷基化引起毒性，单次大剂量注射造模成功率较高，小剂量注射可能只会造成胰岛炎[4]。
ALX 诱导的糖尿病是由于 ROS 介导的 β 细胞毒性，已经成功地在多种动物物种兔子、老鼠、大鼠、猴子、猫和狗中被应用[5]。但与 STZ 相比，ALX 引起的高血糖症具有不稳定性和可逆性， ALX 造出的模型可能更适合短期观察，所以 STZ 是目前最为广泛应用的糖尿病诱导药物(表 2)。
溶解方案[8]：(上下滑动查看更多）1. 称取柠檬酸 (MW: 210.14) 2.1 g 加入双蒸水至 100 mL，溶解，配制为A液；
2. 柠檬酸钠 (MW: 294.10) 2.94 g 加入双蒸水至 100 mL，溶解，配制为B液。3. 取 28 mL A 液加到 22 mL B 液 (按比例 1.32：1 混合)，双蒸水稀释到 100 mL，测定 pH 值，调节 pH 在 4.5，用 0.22 µm 或 0.45 µm 滤膜过滤除杂，配制为混合工作液。4. 使用混合工作液以 1% 的浓度溶解 STZ，现配现用，4℃ 配置、保存，尽量 30 min 内注射完毕。
小 M 为大家整理了各类文献中使用 STZ 进行 Ⅰ 型和 Ⅱ 型糖尿病造模的常用方法，快偷偷拿小本本记下来：
表 3. STZ 诱导 T1DM/T2DM 模型。
Tips：
① 建议现配现用：STZ 对水和光不稳定，在 -20°C 密封干燥避光，可以储存 3 年。溶液状态不稳定，产品在水中 α 构型室温半个小时就会转变成 β 构型并达到平衡。第一次使用时可根据估算的单次用量在干燥避光的环境下分装，干燥冻存。② 推荐使用雄性大鼠：不同个体对链脲霉素的β细胞毒性的敏感性差别较大，雌性可能成模率差；小鼠对 STZ 的敏感性不高可能需要更大的剂量。③ 注射前禁食不禁水可增加胰岛 β 细胞对 STZ 的敏感度。对模式动物进行 STZ 注射时一般要求快速注射。
Question！那么有了以上造模方法，那么我们怎么评价模型到底成不成功呢？ ：可通过指标进行判断：一般评估指标[9][11][12]：体重下降(一少); 血糖水平检测时空腹血糖 ≥16.67 mmol/L 或血糖连续 3 天超过 250 mg/dl。其他指标：出现多饮、多食、多尿现象(三多)[15]；血浆胰岛素、C-肽浓度显著降低[9]; 血浆胆固醇显著升高、低密度脂 (LDL) 水平显著升高等[14]。持续性高血糖、胰岛素抵抗可导致糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病(DKD)、心脏疾病和周围神经病变等一系列并发症，因此，STZ 也被广泛应用于糖尿病相关并发症的研究。
▐ 糖尿病肾病(DKD)
巨噬细胞浸润肾脏是糖尿病相关肾损伤和纤维化的重要原因。Jin 等人研究了巨噬细胞 CUL4B 对高脂饮食加 STZ 诱导的糖尿病小鼠肾脏的影响，通过CUL4B抑制 miR-194-5p 并随后上调 miR-194-5p 来促进巨噬细胞迁移和粘附 ITGA9。巨噬细胞中 CUL4B 的缺失可有效减轻糖尿病引起的肾损伤和纤维化[14]。
图 3. 巨噬细胞 CUL4B 在 DKD 中的作用[16]。
糖尿病患者 (I 型和 II 型) 由于左心室舒张和收缩功能障碍而发生 DCM。由于高血糖，心肌中产生了过量的活性氧 (ROS)，导致糖尿病心脏细胞凋亡。STZ 诱导的 T1DM 和 T2DM 对左心室功能和心肌功能的影响不同。与 T2DM 小鼠相比，T1DM 小鼠表现出心肌细胞凋亡 (CM) 死亡、反应性肥大和纤维化加剧，同时心脏氧化应激、心肌细胞 DNA 损伤和衰老增加[10]。
A. STZ 诱导的小鼠模型心脏组织横切面图像。B. T1DM 和 T2DM 小鼠心肌细胞肥大图像。
▐ 糖尿病骨质疏松(DOP)
虽然骨质疏松症通常与衰老和雌激素缺乏有关，但糖尿病，特别是 T1DM，由于钙、磷等代谢紊乱，也有助于或加重骨质疏松症患者的骨质流失[17]。STZ、STZ 辅以高脂饮食以及 STZ 联合卵巢切除均可有效诱导大鼠 DOP 的发生[18]。
图 6. 低剂量和高剂量的 STZ 诱导的糖尿病小鼠骨 质流失明显[18]。
此外，STZ 诱导的糖尿病模型通过侵入性生物标志物、组织学模式和心脏神经密度评估等还可用来进行糖尿病心脏自主神经病变 (DCAN) 以及脑部病变等并发症研究[9][19]。作为糖尿病研究的明星产品，STZ 在心血管等并发症研究上也硬是打下了半壁江山！当然，STZ 还有其他应用，早在 1982 年， FDA 批准使用 STZ 治疗胰腺神经内分泌肿瘤 (panNETs)。根据临床试验结果，STZ 联合 5-氟尿嘧啶成为治疗高分化 NETs 的常用方法[2]。
明白！那么“万事俱备，只欠东风”？糖尿病造模产品哪里买？
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今天，小 M 为大家详细介绍了糖尿病研究的 “顶流”—STZ，从结构特性到临床以及科研应用剖析它“红头半边天”的秘密。虽然小 M 已经为大家贴心的整理出很多造模方法，但还是要特别提示：预实验是必要的，大家在进行正式实验时必须要在自己预实验的基础上，不能盲目参考文献中的给药方式和给药剂量。
[1] Zhu BT. Pathogenic Mechanism of Autoimmune Diabetes Mellitus in Humans: Potential Role of Streptozotocin-Induced Selective Autoimmunity against Human Islet β-Cells. Cells. 2022 Jan 31;11(3):492. [2] Capdevila J, et al. Streptozotocin, 1982-2022: Forty Years from the FDA's Approval to Treat Pancreatic Neuroendocrine Tumors. Neuroendocrinology. 2022;112(12):1155-1167.[3] Nakai, K., et al. Streptozotocin induces renal proximal tubular injury through p53 signaling activation. Sci Rep 13, 8705 (2023). [4] Vieira R, et al. Sugar-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes Mellitus and Metabolic Syndrome—Strategies for In Vivo Administration: Part-II. Journal of Clinical Medicine. 2019; 8(9):1332.[5] Ighodaro OM, et al. Alloxan-induced diabetes, a common model for evaluating the glycemic-control potential of therapeutic compounds and plants extracts in experimental studies. Medicina (Kaunas). 2017;53(6):365-374.[6] Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes. Diabetologia. 2008;51(2):216-226.[7] Dhuria RS, et al. Current status and patent prospective of animal models in diabetic research. Adv Biomed Res. 2015;4:117.[8] CN 101804211B[9] Akinlade OM, et al. Streptozotocin-induced type 1 and 2 diabetes in rodents: a model for studying diabetic cardiac autonomic neuropathy. Afr Health Sci. 2021;21(2):719-727.[10] Marino F, et al. Streptozotocin-Induced Type 1 and 2 Diabetes Mellitus Mouse Models Show Different Functional, Cellular and Molecular Patterns of Diabetic Cardiomyopathy. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1132.[11] Shi S, et al. Glia maturation factor beta deficiency protects against diabetic osteoporosis by suppressing osteoclast hyperactivity. Exp Mol Med. 2023;55(5):898-909.[12] You S, et al. Down-regulation of WWP2 aggravates Type 2 diabetes mellitus-induced vascular endothelial injury through modulating ubiquitination and degradation of DDX3X. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):107.[13] Sunilkumar S, et al. REDD1 Ablation Attenuates the Development of Renal Complications in Diabetic Mice. Diabetes. 2022;71(11):2412-2425.[14] Udumula MP, et al. High fructose and streptozotocin induced diabetic impairments are mitigated by Indirubin-3-hydrazone via downregulation of PKR pathway in Wistar rats. Sci Rep. 2021;11(1):12924.[15] Zhang XT, et al. Baicalin reversal of DNA hypermethylation-associated Klotho suppression ameliorates renal injury in type 1 diabetic mouse model. Cell Cycle. 2020;19(23):3329-3347.[16] Jin S, et al. Depletion of CUL4B in macrophages ameliorates diabetic kidney disease via miR-194-5p/ITGA9 axis. Cell Rep. 2023;42(6):112550. [17] Wongdee K, et al. Osteoporosis in diabetes mellitus: Possible cellular and molecular mechanisms. World J Diabetes. 2011;2(3):41-48.[18] Ma R, et al. Diabetic Osteoporosis: A Review of Its Traditional Chinese Medicinal Use and Clinical and Preclinical Research. Evid Based Complement Alternat Med. 2016;2016:3218313.[19] Yang H, et al. Long-term streptozotocin-induced diabetes in rats leads to severe damage of brain blood vessels and neurons via enhanced oxidative stress. Mol Med Rep. 2013;7(2):431-440.