靶向抗癌药物发展迅速，小分子化合物、单克隆抗体、细胞免疫疗法、ADC、PROTAC 各大赛道靶标研究百花齐放，您更看好持续猛攻的“长胜老将” HER2 还是开辟新天地的靶标黑马 CLDN 18.2，亦或是经久不衰的黄金靶点 EGFR？传统的化疗具有细胞毒性，与传统化疗药物相比，靶向药物可以特异性靶向癌细胞，但不影响正常细胞，具有高效、低毒的特点[1]。
靶向药物大致可分为两类：小分子化合物和大分子 (例如单克隆抗体、多肽、抗体-药物偶联物)，靶向药物也可以与其他癌症治疗 (如化学疗法) 结合使用。
大多数靶向治疗是通过干扰那些协助肿瘤生长、扩散的特定蛋白达到肿瘤杀伤效果，它们的“工作”方式不一，例如：(1) 靶向免疫检查点靶点 PD-1、PD-L1，帮助免疫系统摧毁癌细胞；(2) 干扰癌细胞分裂信号蛋白，如 EGFR、HER2、mTOR 等阻止癌细胞生长；(3) 抑制有助于血管生成的信号，如 VEGF/VEGFR、PDGFR、MEK 将细胞杀伤物质输送到癌细胞[1][2]。
▐ 小分子药物
小分子靶向化合物的原理是靶向肿瘤发生的分子生物学基础，通常是调节蛋白靶点的活性。已有许多小分子药物被成功引入临床用于癌症治疗，这些药物大多抑制关键的癌症靶点，如 EGFR、VEGFR、ALK、mTOR、基质金属蛋白酶 (MMP)、热休克蛋白 (HSP)、蛋白酶体等[3][4][5]。
图 1. 部分热门癌症靶点蛋白[3]。
治疗性抗体通过多种机制发挥作用：
1) 诱导细胞凋亡或抑制细胞生长的关键信号通路，直接抑制肿瘤细胞增殖；
2) 启动抗体依赖性细胞介导细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC) 杀死肿瘤细胞，发挥抗肿瘤活性；
3) 招募/激活免疫细胞，如 T 细胞或嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞；
4) 传递包括细菌毒素 (免疫毒素) 或小毒性分子 (抗体药物偶联物) 在内的细胞毒素来杀死肿瘤细胞。
特异性靶向疾病细胞的单克隆抗体一直被认为是最有希望成为对抗癌症、传染病和其他疾病的“灵丹妙药”的候选者。它们通过直接靶向肿瘤细胞或通过招募和激活在肿瘤微环境 (TME) 中的免疫细胞发挥抗肿瘤活性。近年来热门抗体靶点包括：BCMA、CD19、CD20、CD22、EGFR、HER2、VEGF-R、Claudin-18.2、CTLA-4、PD-1/PD-L1、TIGIT 等[6][7]。
图 2. 基于抗体的癌症治疗机制[7]。
卷王赛道的 PD-1/ PD-L1 数百款药物在研，在国内的研究仍居高不下，但在海外略有偃旗息鼓的趋势，进来，被喻为“生物导弹”的抗体偶联药物 (ADC) 再获关注， 2023 ASCO (美国临床肿瘤学会) 和 ESMO (欧洲肿瘤内科学年会) 上 ADC 药物锋芒毕露，ADC 俨然已经成为国内外各大药企争相布局的关注点，大多集中于EGFR、B7-H3、TROP2、CLDN18.2、c-MET 等靶点研究。HER2 是表皮生长因子受体 (EGFR) 家族 (包括 EGFR、HER3 和 HER4) 的成员，可以与其他成员形成二聚体，活化并启动信号通路，从而调节细胞增殖和分化。HER2 在乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达。在过去的二十年多里，HER2 在乳腺癌领域取得了显著的成就，一系列与 HER2 相关的候选药物上市或进入临床。目前，作为经久不衰的老唱将， HER2 在小分子、单克隆抗体和 ADC 靶向药物研究中都有着举足轻重的地位，如果说 T-DM 1 的上市是 HER2-ADC 发展的一个里程碑，那被誉为 “ADC 明星” 产品的德曲妥珠单抗 (Trastuzumab Deruxtecan) 的获批问市引领了 HER2-ADC 的新热潮[8][9][10][11]。
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图 3. HER2 作为乳腺癌生物标志物和治疗靶点时间线[10]。
EGFR (表皮生长因子受体) 在不同类型的人类癌症中经常发生突变或过表达，是目前临床实践中采用的多种癌症治疗的靶点，尤其是肺癌。1-3 代分子靶向药物 EGFR-TKI 已经在临床广泛应用，以及 EAI045、JBJ-04-125-02、BLU-945 等 20 多款 4 代 EGFR-TKI 的临床试验备受瞩目。此外，ASCO 上全球首个靶向EGFR/HER-3 双抗 ADC 的临床 I 期临床研究数据效果良好，一向被誉为“生物导弹”的 ADC 同时靶向 EGFR 和 HER-3 受体两兄弟，有望实现破解耐药性以及协同增效、强力抑癌。累积的经验和无限的可能，使 EGFR 一度被誉为“黄金靶点”。
▐ 免疫治疗靶标黑马 —— Claudin-18.2 Claudin-18.2 (CLDN 18.2) 是一种紧密连接蛋白，而细胞间连接异常与肿瘤的侵袭性有关。Claudin-18.2 常在多种原发性恶性肿瘤的发生和发展过程中异常表达。目前国内外已有多款在研的靶向 CLDN 18.2 药物，包括单克隆抗体、双特异性抗体 (BsAbs)、嵌合抗原受体T细胞 (CAR-T) 疗法和抗体偶联药物 (ADCs)。单克隆抗体 Zolbetuximab 的Ⅲ期临床试验结果的成功使 CLDN 18.2 成为近年来胃癌治疗领域的靶点新星，引领了 CLDN 18.2 赛道研究“起飞”。其他靶向产品例如 Osemitamab (单克隆抗体)、ASKB589 (人源 IgG1单克隆抗体)、Gresonitamab (CD3/CLDN 18.2双抗)、Q-1802 (PD-L1/CLDN 18.2 双抗)、TJ-CD4B/ABL111 (CLDN 18.2/4-1BB 双抗)、CMG901 (ADC)、CT041 (CAR-T) 的研究也正在如火如荼地进行，使得 CLDN 18.2 一时风光，关注度不亚于 PD-1 等免疫老牌靶标[12][13]。
图 4. Claudin 蛋白结构[14]。
TROP2 是一种跨膜糖蛋白，TROP2 在许多癌症中差异表达，与细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡以及治疗中的耐药性等诸多因素相关，被认为是多种癌症的预后标志物，有望成为广谱抗肿瘤的潜力靶点[15]。2022 年 Sacituzumab Govitecan (戈沙妥珠单抗) 在中国获批用于治疗既往接受过至少 2 种疗法的转移性三阴性乳腺癌 (mTNBC)。2023 ESMO 最新研究数据显示，两款 TROP2-ADC: SKB264、DS-1062 (Dato-DXd) 临床表现各有亮眼之处，在非小细胞肺癌(NSCLC) 和转移性三阴乳腺癌 (TNBC) 的治疗作用被充分证实。多种肿瘤细胞具有 Trop-2 高表达使其成为 “泛癌种” 最具潜力靶点[15]。
图 5. Sacituzumab govitecan 的作用机制[16]。
Sacituzumab govitecan 由 hRS7 (抗 TROP-2 的单克隆抗体) 和细胞毒性药物 SN-38 偶联构成，hRS7 与表面受体 Trop-2 结合进入肿瘤细胞。与表面受体 Trop-2 结合的 hRS7 复合物通过内体小泡内化，被送达溶酶体。在溶酶体内抗体分解代谢和 Linker 水解后 SN-38 被释放，通过抑制拓扑异构酶诱导 DNA 损伤。此外，可水解的 Linker 使 SN-38 能够释放到肿瘤微环境中。由于其可渗透膜的性质，游离的 SN-38 还可以对邻近的癌细胞产生影响。 ▐ “春竹”破土之势不可挡 —— B7-H3
B7-H3 (CD276) 是一种免疫检查点分子和共刺激/共抑制免疫调节蛋白，在肿瘤组织中过度表达，在正常组织中表达有限，并参与肿瘤微环境的形成和发展[17]。目前，近百项临床试验已经或正在测试 B7-H3 靶向抗体、双抗、ADC 以及 CAR-T 等免疫治疗策略的安全性和有效性。在 2023 年，Taiichi Sankyo 与默沙东合作的 3 款 ADC 之一的 Ifinatamab deruxtecan (I-DXd) 最新随访数据乐观，给 SCLC 的治疗带来更多的可能性。虽还未有获批的 B7-H3 ADC，但全球处于临床阶段的 B7-H3 ADC 就有四十多款。B7-H3 犹如待破土的春笋，未来可期。
这些热门靶点谁是你心目中的明日之星呢？如果您心中的 Top1 靶点不在其列，可在评论区留言，写下您心中 Top1！
▐ 关于 MCE
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HER2 属于 EGFR 家族，可以与其他成员形成二聚体，活化并启动信号通路，从而调节细胞增殖和分化，在乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等多种癌症中高表达。 |
EGFR 在不同类型的人类癌症中经常发生突变和/或过表达，是多种癌症治疗的靶点。 |
CLDN 18.2 一种紧密连接蛋白，常在多种原发性恶性肿瘤的发生和发展过程中异常表达。 |
TROP2 一种跨膜糖蛋白，在许多癌症中差异表达，例如乳腺癌、结直肠癌、、胃癌、肺癌等，涉及细胞增殖、侵袭、迁移、凋亡以及治疗中的耐药性。 |
B7-H3 一种共刺激/共抑制免疫检查点分子，在肿瘤组织中过度表达，在正常组织中表达有限，并参与肿瘤微环境的形成和发展。 |
c-Met (HGFR) HGF/c-Met 可介导胚胎发生、组织再生、伤口愈合以及神经和肌肉的形成，受肿瘤抑制因子 p53 控制。 |
PD-1 PD-1 与配体 PD-L1 和 PD-L2 相互作用，作为免疫调节的“变阻器”，抑制 T 细胞的激活和功能，下调免疫应答。 |
TIM-3 (HAVCR2) I型跨膜蛋白，最初被发现是 IFN-y 产生的 Th1 和 Tc1 细胞特异性的细胞表面标记物。TIM-3 已被证明介导免疫耐受，也与免疫衰竭有关。 |
TIGIT 一种共抑制受体，属于免疫球蛋白超家族，通过多种机制抑制淋巴细胞 T 细胞。 |
BCMA 肿瘤坏死因子受体超家族的一员，在调节 B 细胞增殖和存活中起重要作用。BCMA 在正常和恶性浆细胞的细胞膜上表达，而在其他正常组织中不表达，是多发性骨髓瘤细胞存活的关键。 KRAS 著名的癌基因，与一系列高致死率的癌症有关，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、NSCLC 和结直肠癌 (CRC)。
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[1] Han-Chung Wu, et al. Targeted Therapy for Cancer. January 2006 Journal of Cancer Molecules 2(2).[2] Lei Zhong, et al. Small molecules in targeted cancer therapy: advances, challenges, and future perspectives. Signal Transduct Target Ther. 2021 May 31;6(1):201.[3] Philippe L Bedard, et al. Small molecules, big impact: 20 years of targeted therapy in oncology. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1078-1088.[4] Bhupinder Kumar, et al. Promising Targets in Anti-cancer Drug Development: Recent Updates. Curr Med Chem. 2017;24(42):4729-4752.[5] Lavanya V, et al. Small molecule inhibitors as emerging cancer therapeutics. Integr Cancer Sci Therap.2014.[6] Ingrid Teige, et al. Targeting the Antibody Checkpoints to Enhance Cancer Immunotherapy–Focus on FcγRIIB. Front Immunol. 2019; 10: 481.[7] Mitchell Ho. Inaugural Editorial: Searching for Magic Bullets. Antib Ther. 2018 Jun;1(1):1-5.[8] Shijie Jin, et al. Emerging new therapeutic antibody derivatives for cancer treatment. Signal Transduct Target Ther. 2022 Feb 7;7(1):39. [9] Heather J. Bax, et al. Therapeutic targets and new directions for antibodies developed for ovarian cancer. MAbs. 2016 Nov-Dec; 8(8): 1437–1455.[10] Guoqiang Sun, et al. Role of Small Molecule Targeted Compounds in Cancer: Progress, Opportunities, and Challenges. Front Cell Dev Biol. 2021 Sep 8;9:694363.[11] Swain, S.M., et al. Targeting HER2-positive breast cancer: advances and future directions. Nat Rev Drug Discov 22, 101–126 (2023). [12] Chen J, et al. Targeting CLDN18.2 in cancers of the gastrointestinal tract: New drugs and new indications. Front Oncol. 2023 Mar 10;13:1132319. [13] Cao, W., et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res 10, 38 (2022).[14] Wang C, et al. Claudin and pancreatic cancer. Front Oncol. 2023 Mar 7;13:1136227. [15] Ying Wen, et al. A literature review of the promising future of TROP2: a potential drug therapy target. Ann Transl Med. 2022 Dec; 10(24): 1403.[16] Pavone G, et al. A New Kid on the Block: Sacituzumab Govitecan for the Treatment of Breast Cancer and Other Solid Tumors. Molecules. 2021 Dec 1;26(23):7294. [17] Belluomini L, et al. Unlocking New Horizons in Small-Cell Lung Cancer Treatment: The Onset of Antibody-Drug Conjugates. Cancers (Basel). 2023 Nov 10;15(22):5368.