科研助攻 | ADC 药物助力者 — 抗 Payload 抗体
表 1. ADC 各组分特点及应用。
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ADC 抗癌机理/作用步骤
01
针对 DNA 的 Payload
这类 Payload 主要通过干扰 DNA 的合成或功能来诱导细胞凋亡。它们能够直接作用于癌细胞的 DNA,导致 DNA 损伤或复制受阻,进而触发细胞死亡机制。
代表分子:DXd、SN-38。
02
针对微管蛋白的 Payload
这类 Payload 主要通过干扰微管蛋白的功能来破坏细胞的骨架结构,从而阻止细胞分裂和增殖。
代表分子:Auristatins (MMAE、MMAF)、美登素衍生物 (DM2,DM4) 和艾日布林 (Eribulin) 等。
为助力 ADC 的药代动力学分析,MCE 推出多款抗 Payload 抗体,能够特异性地识别并结合 ADC 药物中的小分子毒素 (Payload),从而助力 ADC 药物的表征、分析以及疗效评估。
验证数据
(1)DXd Antibody (YA897) : HY-P81054
(2)SN38 Antibody (YA923): HY-P81248
(3)Eribulin Antibody: HY-P83691
靶点 | 名称 | 类型 | 毒素分子 |
HER2 | HY-P9907 | Antibody | / |
HER2 | HY-138298A | ADC | Dxd |
CD79b | HY-P99042 | Antibody | / |
CD79b | HY-132253 | ADC | MMAE |
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ADC 药代动力学 PK 分析
ADC 的药代动力学 (Pharmacokinetics, PK) 与未偶联的单克隆抗体有许多相似的地方,例如半衰期长、清除率低等。然而,偶联小分子药物导致 ADC 异质性增加。因此,必须评估多种分析物以揭示 ADC 的 PK 特征。
常用于表征 ADC 药物 PK 特征的分析物包括偶联抗体 (至少偶联一个小分子毒素的抗体) 、总抗体 (偶联和未偶联小分子毒素的抗体) 、结合型小分子毒素、游离小分子毒素及其类似物。
表 2. ADCs 待测物及常用分析方法[3]。
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DAR 值定性分析
DAR 值 (Drug-to-Antibody Ratio),即药物抗体比,是指每个抗体分子上连接的毒性药物分子的平均数目。DAR 值不仅决定了小分子毒素的载量,还显著影响 ADC 在体内的分布、清除速率 (PK 特征) 以及整体的安全性和有效性[5]。
相关研究表明,当 DAR 值为 2~4 时,ADC 药物能展现出最佳的治疗效果。这是因为在这个范围内,ADC 能够平衡药物的有效性和安全性,确保足够的药物分子进入肿瘤细胞,同时避免对正常细胞的过度毒性。
增加 DAR 值可以提高肿瘤细胞内毒素分子的浓度,从而增强肿瘤杀伤能力。然而,过高的 DAR 值可能导致药物聚集,反而降低药物的靶向性和疗效。此外,当 DAR 值过高时,ADC 药物的免疫原性会增加,引起免疫系统的识别,从而加快药物清除速度。
抗 Payload 抗体在检测偶联抗体的同时,也有助于评估 ADC 的 DAR 值。通过比较捕获到的偶联抗体数量与总抗体数量的比例,可以推算出 DAR 的分布和平均值,进而评估 ADC 的均一性和效力。
[2] Dumontet C, et al. Reichert JM, Senter PD, Lambert JM, Beck A. Antibody-drug conjugates come of age in oncology. Nat Rev Drug Discov. 2023 Aug;22(8):641-661.[3] Gorovits B, et al. Bioanalysis of antibody-drug conjugates: American Association of Pharmaceutical Scientists Antibody-Drug Conjugate Working Group position paper. Bioanalysis. 2013 May;5(9):997-1006.[4] Lin K, et al. Pharmacokinetics and ADME characterizations of antibody-drug conjugates. Methods Mol Biol. 2013;1045:117-31.[5] Zuo P. Capturing the Magic Bullet: Pharmacokinetic Principles and Modeling of Antibody-Drug Conjugates. AAPS J. 2020 Aug 6;22(5):105.